[發明專利]一種改進的HSP90抑制劑Ganetespib的制備方法

在審

• 申請號: 201710373494.1
• 申請日: 2017-05-24
• 公開（公告）號: CN107163029A
• 公開（公告）日: 2017-09-15
• 發明（設計）人: 蔡進;徐華;吉民;李叢叢;李貞
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙)32204
• 代理人: 鄭立發

技術領域

本發明公開了一種改進的HSP90抑制劑Ganetespib的制備方法，屬于醫藥化工技術領域。

背景技術

熱休克蛋白是哺乳動物細胞中含量最多的蛋白質之一，是一個具有大量成員的蛋白質家族，按照分子量進行分類分成：HSP110，HSP90，HSP70，HSP60，泛素；其中最重要的是HSP90。HSP90在細胞中主要起到分子伴侶的作用，對客戶蛋白起裝配、轉運、折疊和降解的作用，這些客戶蛋白中有不少是與細胞生長或者信號傳導息息相關的，是致癌基因的表達產物，還有不少是臨床確定的抗腫瘤作用靶點，因此抑制HSP90可以從多環節多途徑影響癌細胞生長和存活。經過研究表明，人類細胞中的HSP90主要分為四種亞型：HSP90α、HSP90β、GRP94、TRAP。前兩種位于細胞質內，GRP94位于內質網內，TRAP位于線粒體基質內。它們的作用機制基本類似，但是由于所處位置的不同，它們各自的受體蛋白也不一樣，發揮的功能也不盡相同。細胞質中，HSP90主要以同源二聚體(αα、ββ)的形式存在，并且，根據研究表明，在腫瘤細胞中，HSP90α的表達會升高，而HSP90β的表達幾乎不變。

HSP90的結構亞型有三個功能區——(1)保守的N末端結合域；(2)中間結構域；(3)含有四氯肽重復結合基序的C末端具體化域。這三個結構域彼此之間有著很重要的相互作用，其中N末端結構域有著獨特的疏水結構域，具有一個ADP/ATP結合位點，這個結合位點有著特異性的β轉角折疊，可與拓撲異構酶、組氨酸激酶、細菌消旋酶結合，形成一個新的核苷酸的結合域，與HSP90的伴侶功能關系密切。C末端也可以與多肽形成復合物，而HSP90的中間域無法與其他多肽或者氨基酸形成復合物。

HSP90在細胞中起到一個分子伴侶的功能，具有ATP依賴性。當ATP與HSP90的N末端的ATP結合位點結合之后，HSP90的構象發生改變，形成由HSP90、客戶蛋白和ATP結合在一起的復合物，客戶蛋白在這種狀態下處于比較穩定的狀態，并且可以正常發揮功能，對刺激做出應答。并且，ATP水解成ADP之后，會引起HSP90構象發生變化，HSP90復合物釋放出客戶蛋白，經過泛素化-蛋白酶體途徑進行降解。HSP90的客戶蛋白有100多種，其中有很多蛋白跟細胞的生長和分化息息相關，包括BCRPABL融合基因、腫瘤細胞轉移的信號傳導分子如表皮生長因子-2、survivin、C2Raf、蛋白激酶B、polp樣激酶-1、周期蛋白依賴性激酶-4、突變p53、類固醇激素受體、缺氧誘導因子-1和端粒末端轉移酶端粒酶反轉錄酶等，HSP90具有保持這些客戶蛋白構象的功能。抑制HSP90即可使得這些蛋白通過泛素化被降解，與此同時，還可以下調多種HSP90下游蛋白，調節多種細胞信號傳導通路，抑制腫瘤生長和轉移。

臨床研究表明，在腫瘤細胞中，HSP90處于活化態，因為腫瘤細胞中HSP90的客戶蛋白被過分表達，引起HSP90的活性比起在正常細胞中高出很多，這也使得HSP90成為一個很有研究前景的抗腫瘤藥物靶點。

目前的HSP90抑制劑被分為三類：(1)N末端抑制劑；(2)C末端抑制劑；(3)中間域抑制劑。其中又以N末端抑制劑研究最多最深入。目前進入過臨床研究的N末端抑制劑主有格爾德霉素類及其衍生物和根赤殼菌素類及其衍生物。Ganetespib是根赤殼菌素的衍生物，屬于第二代HSP90抑制劑。

Ganetespib是Synta制藥公司研發的新藥，為口服的小分子HSP90抑制劑，是根赤殼菌素的衍生物，是一種三氮唑類化合物，目前已經進入了臨床三期，用于治療非小細胞肺癌、血癌(急性白血病)。和第一類HSP90抑制劑——格爾德霉素及其衍生物相比，它的毒副作用大大降低(格爾德霉素具有很嚴重的肝毒性，影響了它的臨床使用)，并且大大提高了它與HSP90的結合親和力，其化學名稱是5-[2,4二羥基-5-(1-甲基乙基)苯基]-2,4-二氫-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮。

發明內容

發明目的：針對上述技術問題，本發明提供了一種改進的HSP90抑制劑Ganetespib的制備方法。

技術方案：本發明提供了一種改進的HSP90抑制劑Ganetespib的制備方法，其特征在于，反應過程如下所示：

C6所示化合物即為所述HSP90抑制劑Ganetespib。