[發(fā)明專利]一種硫酸氫氯吡格雷晶型I制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710371703.9
• 申請(qǐng)日: 2017-05-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107118221B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-09-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭乙杰;喬玉清;邵志春;周付潮;巫美金
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 常州制藥廠有限公司
• 主分類號(hào): C07D495/04
• 分類號(hào): C07D495/04
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明提供一種收率高、適合工業(yè)化生產(chǎn)制備穩(wěn)定性好的硫酸氫氯吡格雷晶型I的方法。本方法以酯類為溶劑，溶劑里面加入少量的低級(jí)醇，通過(guò)嚴(yán)格控制溶劑中水份的含量，來(lái)穩(wěn)定的生產(chǎn)硫酸氫氯吡格雷晶型I。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種硫酸氫氯吡格雷晶型I 制備方法，屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

心腦血管血栓性疾病是一種嚴(yán)重影響人類健康的重大疾病，然而抑制血小板聚集是治療該疾病的有效途徑。硫酸氫氯吡格雷(Clopidogrel Hydrogen Sulfate，化學(xué)式) 是新一代的血小板聚集抑制劑，化學(xué)名為(S)-α-(2- 氯苯基)-6，7- 二氫噻吩并[3，2-c] 吡啶-5(4H)- 乙酸甲酯硫酸氫鹽，商品名為波立維(Plavix)。該產(chǎn)品由法國(guó)賽諾菲研發(fā)，1998年3 月率先在美國(guó)上市，2001 年8 月進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。該藥具有療效強(qiáng)、安全性高、副作用小、費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)，目前已成為治療血栓性疾病的一線藥物。

目前，國(guó)內(nèi)的硫酸氫氯吡格雷制劑產(chǎn)品主要有賽諾菲公司的波立維（Plavix）（晶型Ⅱ）和深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司的泰嘉（晶型Ⅰ）。

EP0281459A 最先描述了氯吡格雷硫酸氫鹽及其制備方法，但沒(méi)有提及晶型。

CN1305483A公開(kāi)了氯吡格雷硫酸氫鹽的兩種藥用晶型—晶型Ⅰ和晶型Ⅱ。晶型Ⅰ為亞穩(wěn)態(tài)晶型，具有較高的溶解度和生物利用度，但是其對(duì)濕熱不穩(wěn)定，容易降解產(chǎn)生雜質(zhì)A（化學(xué)式）。晶型Ⅱ?yàn)闊崃W(xué)穩(wěn)定性晶型，但溶解度和生物利用度比晶型Ⅰ差。該專利報(bào)道晶型Ⅰ熔點(diǎn)為184±3℃，晶型Ⅱ熔點(diǎn)為176±3℃。

專利報(bào)道了多種晶型Ⅰ的制備方法，報(bào)道的主要成鹽溶劑為，酮類，醚類，酯類，醇類及其它們的混合溶劑，其中以酯類為成鹽溶劑的專利尤其多，并且這些專利很多都采用乙酸乙酯做為成鹽溶劑來(lái)制備晶型Ⅰ。下表（1）主要分析了以乙酸乙酯為溶劑制備硫酸氫氯吡格雷的方法；

表1以乙酸乙酯為溶劑制備硫酸氫氯吡格雷專利分析表

由以上專利方法可以看出，同樣是以乙酸乙酯為溶劑改變不同的條件既可以制備出晶型Ⅰ也可以制備出晶型Ⅱ，并且乙酸乙酯為溶劑時(shí)反應(yīng)溫度由-20℃到回流，都有報(bào)道，且收率范圍很大。以上都說(shuō)明沒(méi)有很穩(wěn)定的制備硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ或晶型Ⅱ的工業(yè)化方法。因此，急需開(kāi)發(fā)一種新的既能得到高純度的硫酸氫氯比格雷產(chǎn)品，對(duì)環(huán)境友好又適合工業(yè)化大生產(chǎn)的制備方法。

我們嘗試了部分專利文獻(xiàn)報(bào)道的制備硫酸氫氯吡格雷的方法，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表（2）所示：從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，我們沒(méi)能重現(xiàn)專利CN1620293A方法，其他幾種方法基本重現(xiàn)，但都存在問(wèn)題；

表2重復(fù)專利實(shí)驗(yàn)情況。

我們對(duì)不同專利方法制備的硫酸氫氯吡格雷加速穩(wěn)定性有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)A含量進(jìn)行了考察，考察結(jié)果如下表（3）所示：考察結(jié)果表明，專利方法制備的硫酸氫氯吡格雷，容易降解產(chǎn)生雜質(zhì)A，因此不能滿足藥用要求。因此需要一種能夠生產(chǎn)化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的晶型Ⅰ硫酸氫氯吡格雷的方法；

表3不同硫酸氫氯吡格雷加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)雜質(zhì)A變化結(jié)果（40℃，濕度75%）。

我們經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)工作，最后驚奇的發(fā)現(xiàn)，在乙酸乙酯為溶劑制備晶型Ⅰ時(shí)，微量水份，及乙酸乙酯中殘留的低級(jí)醇（甲醇、乙醇、異丙醇）的含量，對(duì)晶型Ⅰ的制備及其穩(wěn)定性起著至關(guān)重要的作用，這一意外發(fā)現(xiàn)是難以預(yù)見(jiàn)的。具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表（4）所示，可見(jiàn)當(dāng)乙酸乙酯中加入0.5%的甲醇或乙醇或異丙醇，就會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅱ；我們將得到的結(jié)果，應(yīng)用乙酸甲酯，乙酸異丙酯，甲酸乙酯時(shí)，同樣會(huì)得到上面結(jié)果，就是酯類溶劑中含有微量的低級(jí)醇，就會(huì)導(dǎo)致制備硫酸氫氯吡格雷時(shí)得到晶型Ⅱ；