[發(fā)明專利]一種硫酸氫氯吡格雷晶型I制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710371703.9
• 申請日: 2017-05-24
• 公開（公告）號: CN107118221B
• 公開（公告）日: 2021-09-07
• 發(fā)明（設計）人: 郭乙杰;喬玉清;邵志春;周付潮;巫美金
• 申請（專利權）人: 常州制藥廠有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種I型氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟：

步驟1：常溫條件下，將氯吡格雷鹽與有機溶劑A混合，加入水，攪拌條件下，向溶劑中加入縛酸劑或縛酸劑的水溶液，控制水層pH值在7～8，保留有機相，生成氯吡格雷游離堿，靜置分層，水相用有機溶劑A萃取，合并有機相，有機相水洗一次，得到有機相，減壓回收溶劑A，得油狀物氯吡格雷游離堿(式1)；檢測油狀物氯吡格雷游離堿水份，如果水份≧0.5％，則向油狀物氯吡格雷游離堿中加入有機溶劑A攪拌溶解，繼續(xù)減壓濃縮掉溶劑A，得油狀物氯吡格雷游離堿，檢測油狀物氯吡格雷游離堿水份，如果水份≦0.5％，停止?jié)饪s，得到油狀物氯吡格雷游離堿(式1)；

步驟2：干燥氣體或惰性氣體保護下，在濃縮后得到的氯吡格雷游離堿中加入有機溶劑B，攪拌，使氯吡格雷游離堿完全溶解，一定溫度下，向反應液中滴加濃硫酸或濃硫酸的有機溶劑B溶液，滴完后，于此溫度繼續(xù)攪拌3～10小時，過濾，得硫酸氫氯吡格雷(式2)晶型I濕品；

步驟3：干燥氣體或惰性氣體保護下，將硫酸氫氯吡格雷晶型I濕品，加于有機溶劑C中，攪拌2～5小時，過濾，得固體于60℃～90℃進行干燥，得到硫酸氫氯吡格雷(式2)晶型I；

或步驟3：干燥氣體或惰性氣體保護下，將硫酸氫氯吡格雷晶型I濕品，加于有機溶劑D中，回流分水，攪拌5～10小時，過濾，得固體于60℃～90℃進行干燥，得到硫酸氫氯吡格雷(式2)晶型I；

其中步驟(1)中所述有機溶劑A選自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、異丙醚、甲基叔丁基醚中的一種或幾種；所述縛酸劑選自氨水、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀中的一種或幾種；

其中步驟(2)中所述有機溶劑B為乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸異丙酯中的一種或幾種；

其中步驟(2)中所述有機溶劑B中水份含量≦0.1％、甲醇含量≦0.1％、乙醇含量≦0.1％、異丙醇含量≦0.1％；

其中步驟(3)中所述有機溶劑C選自甲基叔丁基醚、異丙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸異丙酯中的一種或幾種；

其中步驟(3)中所述有機溶劑C中水份含量≦0.1％、甲醇含量≦0.1％、乙醇含量≦0.1％、異丙醇含量≦0.1％；

其中步驟(3)中有機溶劑D選自甲基叔丁基醚、異丙醚、乙醚的一種或幾種；

其中步驟(3)中制得的I型硫酸氫氯吡格雷水分含量為0.01％。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中氯吡格雷鹽為氯吡格雷樟腦磺酸鹽、氯吡格雷硫酸鹽、氯吡格雷鹽酸鹽、氯吡格雷氫溴酸鹽的一種或幾種的混合物。

3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中縛酸劑包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀，其與氯吡格雷鹽摩爾比為1.2～1.5∶1。

4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中油狀物氯吡格雷堿(式1)水份≦0.1％。

5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟(1)中有機溶劑A的加入量為氯吡格雷鹽質(zhì)量的5～10倍。

6.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中有機溶劑B的加入量為氯吡格雷鹽質(zhì)量的5～10倍。

7.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中使用的濃硫酸和氯吡格雷游離堿(式1)的摩爾比為0.95～1.05:1。

8.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中滴加濃硫酸溫度為10℃～25℃。

9.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中干燥溫度為65℃～85℃，干燥時間為15～24h。

10.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中所述有機溶劑C中水份含量≦0.05％、甲醇含量≦0.03％、乙醇含量≦0.03％、異丙醇含量≦0.03％。