[發明專利]一種2-氨基嘧啶類化合物的多晶型形式

有效

• 申請號: 201710368894.3
• 申請日: 2017-05-23
• 公開（公告）號: CN107417626B
• 公開（公告）日: 2020-01-24
• 發明（設計）人: 梅雪鋒;丁克;丁健;謝華;陳成斌;趙俊;宋婷婷;宗在偉;孫敏
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業有限公司;中國科學院上海藥物研究所;中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院
• 主分類號: C07D239/48
• 分類號: C07D239/48;A61K31/505;A61P35/00
• 代理公司: 31266 上海一平知識產權代理有限公司
• 代理人: 陳詳;劉妍珺

本發明提供了一種2?氨基嘧啶類化合物的多晶型形式。具體地，本發明提供了N?((5?((5?氯?4?((萘?2?基)氨基))嘧啶?2?基)氨基)?2?((N?甲基?N?二甲氨基乙基)氨基)?4?甲氧基苯基)丙烯酰胺、其多晶型物、制備方法和應用。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體地說，本發明涉及化合物N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺及其多晶型、應用和制備方法。

背景技術

蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一類能夠催化多種重要蛋白質的酪氨酸殘基上的酚羥基發生磷酸化，進而激活功能蛋白的功能的蛋白質酶系。研究表明，半數以上的原癌基因和癌基因的激活都與蛋白酪氨酸激酶相關。以酪氨酸激酶為靶點進行抗腫瘤藥物研發成為國際上的一個熱點，也是各國藥物開發機構研究投入的重點。

表皮生長因子受體(EGFR)，一種受體酪氨酸蛋白激酶，調控了細胞的增殖，存活，粘連，遷移與分化。EGFR在多種腫瘤細胞中過度活化或持續活化，比如肺癌，乳腺癌，前列腺癌等。阻斷EGFR和Erb-B2的活化已被臨床驗證為主導的方法來靶向治療腫瘤細胞。兩種靶向EGFR的小分子抑制劑，吉非替尼和厄洛替尼，得到了美國FDA的快速批準用于治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者，這些患者對常規化療已經失去反應。

已有多項前瞻性臨床研究證實，EGFR活化突變陽性的NSCLC患者對EGFR-TKI(EGFR-酪氨酸激酶抑制劑)的反應率顯著高于EGFR野生型NSCLC患者，無進展生存(PFS)期和總生存(OS)期也顯著延長。但盡管如此，大部分EGFR突變陽性患者的PFS不超過12～14個月，即對TKI發生了耐藥。獲得性耐藥的機制及其臨床應對策略成為靶向治療領域的又一研究熱點。

針對耐藥性，臨床上采用的策略是：策略1—繼續使用EGFR-TKI，吉非替尼和厄洛替尼的交叉使用。總之，TKI進展后繼續使用TKI有一定益處，但獲益程度非常有限。策略2—開發新型EGFR-TKI。策略3—針對其他靶點治療。由于“旁路激活途徑”在EGFR-TKI耐藥中發揮重要作用，針對這些旁路的靶向藥物不斷涌現。但是，目前的EGFR-TKI仍不能解決藥物耐藥性所引起的臨床壓力，而且現有的藥物多是以喹唑啉或者喹啉胺類為基本母核的EGFR可逆或不可逆抑制劑，其對野生型細胞的選擇性差帶來的毒副作用也是不可避免的。

綜上所述，本領域迫切需要研發出可以有效抑制多種腫瘤細胞的生長，并對EGFR及IGF1R蛋白酶產生抑制作用，可用于制備抗腫瘤藥物的化合物。

發明內容

本發明的目的在于提供化合物N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、及其晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V和無定形物，以及其制備方法和應用。

本發明第一方面，提供一種式(I)化合物的晶體，

在另一優選例中，所述晶體選自下組：晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV和晶型V。

在另一優選例中，所述晶型I的X射線粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2θ值：9.55°±0.1°、10.21°±0.1°、14.52°±0.1°、15.26°±0.1°、17.41°±0.1°、20.46°±0.1°、21.87°±0.1°和24.16°±0.1°。