[發明專利]pH敏感的大內徑多壁碳納米管雙重載藥體系及制備方法

有效

• 申請號: 201710367931.9
• 申請日: 2017-05-23
• 公開（公告）號: CN106983715B
• 公開（公告）日: 2020-04-24
• 發明（設計）人: 隋磊;楊濤;王劍;張俊江;王娉婷;吳珍珍
• 申請（專利權）人: 天津醫科大學口腔醫院
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/60;A61K31/704;A61K33/24;A61P35/00
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 陸藝

本發明公開了一種pH敏感的大內徑多壁碳納米管雙重載藥體系及制備方法，方法為：(1)大內徑多壁碳納米管加熱處理；(2)酸處理；(3)氧化(4)過濾干燥得到固體；(5)制備含順鉑懸濁液2；(6)制備CDDP@O?LID?MWCNTs?PEG；(7)制備CDDP@O?LID?MWCNTs?PEG?FA，(8)制備簡寫為CDDP@O?LID?MWCNTs?PEG?FA?DOX的pH敏感的大內徑多壁碳納米管雙重載藥體系；本發明的體系，具有內部容量高、外表面積大的優勢，提高整體載藥量。在碳納米管表面形成聚乙二醇?葉酸?阿霉素三級封堵結構，實現順鉑和阿霉素的pH敏感性釋放。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及一種pH敏感的大內徑多壁碳納米管雙重載藥體系及制備方法。

背景技術

許多惡性腫瘤由于其所處部位解剖結構特點及放射線敏感性等因素限制了手術治療的切除范圍以及放射治療的治療效果，因此化學藥物治療在其綜合治療中占有舉足輕重的地位。目前臨床常用化療藥物在應用過程中存在兩方面問題：一是對腫瘤細胞識別性差，毒副作用大，在殺死腫瘤細胞的同時，也會損傷部分正常組織細胞；二是透膜性差、體內代謝快、生物利用率低，需要大劑量多次注射，才能維持腫瘤細胞內部藥物濃度以達到治療水平。因此，研究者們希望通過使用合適的載體，將抗腫瘤藥物高效而安全地送達腫瘤細胞內部，并使藥物緩慢釋放，從而實現在減少藥物用量的同時，保持腫瘤部位較長時間內相對高的藥物濃度，進而在降低毒副作用同時提高藥物治療效率。

大內徑多壁碳納米管管內腔空間大，可以容納更多生物分子；外壁表面積也較大，可以允許接枝更多的生物活性分子以實現載藥系統的靶向運輸及體內追蹤載藥系統等功能，因此是一種潛質較好的載體材料。采用該載體載藥時，可將兩種不同藥物分別負載于其內腔中和外壁上，可實現不同藥物的空間分隔，并能夠有效提高載藥率。

更為重要的是，通過對載體表面的改性和封堵，能夠實現所負載藥物在某種特定條件下的控制釋放，有助于提高藥物利用率，并減少藥物副反應。

研究發現，腫瘤病變組織細胞外基質pH為6.5-7.0，低于正常組織(pH 7.4)，因此可通過構建pH敏感的載藥體系實現在腫瘤區域的藥物控制釋放。如能實現pH控釋的雙重載藥，則可以最大程度上發揮不同抗腫瘤藥物的協同作用，提高抗腫瘤效果，并減小載藥系統在體內循環系統運輸過程中的藥物損失和因此產生的毒副作用。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種pH敏感的大內徑多壁碳納米管雙重載藥體系。

本發明的第二個目的是提供一種pH敏感的大內徑多壁碳納米管雙重載藥體系的制備方法。

本發明的技術方案概述如下：

一種pH敏感的大內徑多壁碳納米管雙重載藥體系的制備方法，包括如下步驟：

(1)取大內徑多壁碳納米管以30℃min^-1從室溫加熱到350-450℃，保持1-5h，冷卻至室溫；所述大內徑多壁碳納米管簡寫為LID-MWCNTs；

(2)將步驟(1)獲得的LID-MWCNTs浸于3-6mol L^-1鹽酸水溶液中攪拌6h-12h，棄上清液，用超純水洗滌離心直至pH達到中性，40℃真空干燥；

(3)將步驟(2)獲得的LID-MWCNTs放入體積比為1:3的硝酸和硫酸配成的混合酸中，在100℃油浴，攪拌25-35min；用NaOH飽和水溶液中和至pH為中性，得懸濁液1，將懸濁液1放入截留分子量為8000-14000的透析袋在超純水中進行透析，每3h-6h換一次水，直至用硝酸鋇水溶液檢測不出透析液中SO₄^2-的存在，得到氧化大內徑多壁碳納米管液體，所述氧化大內徑多壁碳納米管簡寫為O-LID-MWCNTs；