[發明專利]藥物組合物

有效

• 申請號: 201710367505.5
• 申請日: 2012-05-11
• 公開（公告）號: CN107252415B
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發明（設計）人: 斯圖爾特·科爾;蒂莫西·詹姆斯·諾克斯
• 申請（專利權）人: 墨西哥化學阿瑪科股份有限公司
• 主分類號: A61K9/12
• 分類號: A61K9/12;A61K9/72;A61K31/56;A61K31/573;A61K47/06;A61K47/10;A61P11/00;A61P11/06
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 顧晉偉;蔡勝有

本發明涉及藥物組合物，描述了用于藥物遞送設備尤其是定量吸入器的藥物溶液。所述藥物溶液包含：(a)基本上由1,1?二氟乙烷(R?152a)組成并且優選地完全由1,1?二氟乙烷(R?152a)組成的液化拋射劑組分；(b)乙醇；和(c)溶解于拋射劑/乙醇混合物中的藥物組分，其由至少一種選自二丙酸倍氯米松(BDP)和丙酸氟替卡松(FP)的藥物組成。

本申請是申請日為2012年5月11日、申請號為201280022952.2、發明名稱為“藥物組合物”(PCT/GB2012/051059，進入國家階段日期2013年11月12日)之申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及適合用于遞送藥物，特別是使用定量吸入器(MDI)從加壓氣霧劑容器遞送藥物的藥物組合物，所述藥物組合物包含藥物、1,1-二氟乙烷(R-152a)拋射劑和乙醇。

背景技術

MDI是最重要類型的吸入藥物遞送系統，并且對于本領域技術人員而言是公知的。它們被設計為使用其中溶解、懸浮或分散有藥物的液化拋射劑根據需要將離散量和精確量的藥物遞送至患者的呼吸道。MDI的設計和操作在許多標準教科書和專利文獻中都有描述。但是，它們都包含容納藥物制劑的加壓容器、噴嘴以及在噴嘴啟動時能夠將受控量的藥物通過噴嘴分配的閥組件。通常來說，所有這些組件都位于裝配有接口件(mouth piece)的外殼中。藥物制劑將包含其中溶解、懸浮或分散有藥物的拋射劑，并且可以包含其他材料，例如共溶劑、表面活性劑和防腐劑。

拋射劑需要具有許多性質以在MDI中令人滿意地發揮作用。這些性質包括合適的沸點和蒸汽壓，以便拋射劑可以在室溫下于密閉容器中液化，但在MDI啟動時產生足夠高的壓力以遞送作為霧化制劑的藥物，即使在低環境溫度下也是如此。此外，拋射劑應當是低急性和慢性毒性的，并且具有高心臟致敏閾值。其在與MDI裝置的藥物、容器和金屬及非金屬組件接觸時應當具有高度化學穩定性，并且在從MDI裝置中的任何彈性材料或其他聚合材料中提取低分子量物質方面應當具有低傾向性。拋射劑還應能夠將藥物在均勻溶液、穩定懸液或穩定分散液中維持足夠長的時間。當藥物懸浮在拋射劑中時，期望液體拋射劑的密度與固體藥物的密度相似，以避免藥物顆粒在液體中快速下沉或漂浮。最后，拋射劑不應在使用時對患者造成重大易燃性風險。特別地，當拋射劑在呼吸道中與空氣混合時應形成不易燃或低易燃性混合物。

二氯二氟甲烷(R-12)具有合適的性質的組合，并且是多年來最廣泛使用的MDI拋射劑，常常與三氯氟甲烷(R-11)共混。由于完全和部分鹵化的含氯氟烴(CFC)(例如二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷)破壞地球的臭氧保護層受到國際關注，許多國家達成了協議—蒙特利爾議定書(Montreal Protocol)：規定應嚴格限制它們的制造和使用并最終完全淘汰。20世紀90年代，二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷在制冷用途中被淘汰，但由于蒙特利爾議定書中的必要用途豁免而仍然在某種程度上用于MDI領域(MDI sector)。

引入1,1,1,2-四氟乙烷(R-134a)作為R-12的替代制冷劑和MDI拋射劑。還引入1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(R-227ea)作為消防(例如，計算機套件)和MDI領域中R-12的替代品，并且1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷有時與R-134a共混用于這些應用。

雖然R-134a和R-227ea具有低臭氧消耗潛能(ODP)，但是它們分別具有1430和3220的全球變暖潛能(GWP)，目前一些管理機構認為這樣的全球變暖潛能太高，特別是在它們釋放入大氣中用于分散用途時。

近來受到特別關注的一個工業領域是汽車空調領域，其中R-134a的使用因歐洲含氟氣體法規(European F-Gas Regulations)而受到法規控制。工業中正在開發在汽車空調和其它應用中具有低溫室暖化潛能(GWP)以及低臭氧消耗潛能(ODP)的R-134a的多種可能替代品。許多這些替代品包括氫氟丙烯，尤其是四氟丙烯例如2,3,3,3-四氟丙烯(R-1234yf)和1,3,3,3-四氟丙烯(R-1234ze)。