[發(fā)明專利]制備抗病毒核苷酸類似物的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710365515.5
• 申請(qǐng)日: 2012-10-03
• 公開（公告）號(hào): CN107266498B
• 公開（公告）日: 2023-10-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 丹尼斯·A·科爾比;安德魯·安東尼·馬丁斯;本杰明·詹姆斯·羅伯茨;羅伯特·威廉·斯科特;妮科爾·S·懷特
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 吉利德科學(xué)公司
• 主分類號(hào): C07F9/6561
• 分類號(hào): C07F9/6561
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 陳文平;馬慧

本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2012年10月3日、申請(qǐng)?zhí)枮?01280048965.7、發(fā)明名稱為“制備抗病毒核苷酸類似物的方法”的中國發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

相關(guān)申請(qǐng)案交叉參考

本申請(qǐng)案主張于2011年10月7日提出申請(qǐng)的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)案第61/544,950號(hào)的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，其全部?jī)?nèi)容以引用方式并入本文中。

背景技術(shù)

美國專利第7,390,791號(hào)和第7,803,788號(hào)(每一專利的全部?jī)?nèi)容均以引用方式并入本文中)描述了可用于療法中的某些膦酸酯核苷酸類似物前藥。一種此類前藥是9-{(R)-2-[((S)-{[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物16)：

此化合物也由化學(xué)文摘(Chemical Abstract)命名為N-[(S)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-L-丙氨酸1-甲基乙基酯。美國專利第7,390,791號(hào)和第7,803,788號(hào)還揭示了此化合物的單富馬酸形式和其制備方法(例如，參見實(shí)例4)。

化合物12、化合物13(其中X為鹵基)和化合物15：

是可用于制備化合物16的合成中間體。化合物15描繪為在磷中心處的非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。組成化合物15的混合物的兩種非對(duì)映異構(gòu)體在此處示為化合物15a和15b。異構(gòu)體15a在結(jié)構(gòu)上與化合物16相同。

當(dāng)前，業(yè)內(nèi)需要制備化合物12、13、15和16的改進(jìn)方法。具體來說，需要以高非對(duì)映異構(gòu)體純度制備化合物13、15和16的改進(jìn)方法。所述改進(jìn)方法可提供較高產(chǎn)率，更容易執(zhí)行，或使用成本或毒性低于現(xiàn)行方法的試劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明描述使用結(jié)晶誘導(dǎo)性動(dòng)態(tài)拆分來分離9-{(R)-2-[((S)-{[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物16)的改進(jìn)方法；以高非對(duì)映異構(gòu)體純度制備化合物13和15的改進(jìn)方法；和制備化合物12的改進(jìn)方法。

因此，在一個(gè)實(shí)施例中，提供一種方法，其包含使包含以下的溶液經(jīng)歷提供9-{(R)-2-[((S)-{[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤的選擇性結(jié)晶的條件：a)適宜溶劑；b)適宜堿；c)非對(duì)映異構(gòu)體混合物9-{(R)-2-[((R,S)-{[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤；和任選地，d)9-{(R)-2-[((S)-{[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤的一種或多種晶種。

在另一實(shí)施例中，提供一種通過以下方式制備為至少約90％非對(duì)映異構(gòu)體純的化合物13的方法：用亞硫酰氯處理化合物12的甲苯溶液：

以提供化合物13，其中X＝Cl。

在另一實(shí)施例中，提供一種制備為至少約90％非對(duì)映異構(gòu)體純的化合物16的9-{(R)-2-[((R,S)-{[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物15)的方法，所述方法包含將至少約90％非對(duì)映異構(gòu)體純的化合物13：

(其中X為鹵基)；在提供為至少約90％非對(duì)映異構(gòu)體純的化合物16(即，異構(gòu)體15a)的條件下用胺11處理：

在另一實(shí)施例中，提供制備化合物12的方法：

其包含在適宜堿存在下用亞磷酸三苯酯處理PMPA：

以提供化合物12。

本發(fā)明還提供本文所揭示的新穎方法和中間體。

具體實(shí)施方式

下文針對(duì)基團(tuán)、取代基和范圍所列示的具體值只是為了進(jìn)行說明；其不排除其它定義值或在針對(duì)所述基團(tuán)和取代基所定義范圍內(nèi)的其它值。

通過結(jié)晶誘導(dǎo)性動(dòng)態(tài)拆分制備化合物16

在一個(gè)實(shí)施例中，提供結(jié)晶誘導(dǎo)性動(dòng)態(tài)拆分9-{(R)-2-[((R,S)-{[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物15)以提供9-{(R)-2-[((S)-{[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物16)的方法