[發明專利]制備抗病毒核苷酸類似物的方法

有效

• 申請號: 201710365515.5
• 申請日: 2012-10-03
• 公開（公告）號: CN107266498B
• 公開（公告）日: 2023-10-03
• 發明（設計）人: 丹尼斯·A·科爾比;安德魯·安東尼·馬丁斯;本杰明·詹姆斯·羅伯茨;羅伯特·威廉·斯科特;妮科爾·S·懷特
• 申請（專利權）人: 吉利德科學公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平;馬慧

1.一種方法，其包含使包含以下的溶液經歷提供9-{(R)-2-[((S)-{[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤的選擇性結晶的條件：

a)適宜溶劑；

b)適宜堿；和

c)9-{(R)-2-[((R,S)-{[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤。

2.根據權利要求1所述的方法，其中所述溶液進一步包含9-{(R)-2-[((S)-{[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤的一種或多種晶種。

3.根據權利要求1或2所述的方法，其中所述溶劑包含非質子性有機溶劑。

4.根據權利要求1到3中任一權利要求所述的方法，其中所述溶劑包含乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、丙酮、甲基乙基酮、甲基叔丁基醚、甲苯或乙腈或其混合物。

5.根據權利要求4所述的方法，其中所述溶劑包含乙腈。

6.根據權利要求1到5中任一權利要求所述的方法，其中所述堿為

1,5-重氮雙環[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、7-甲基-l,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯、四甲基胍、維可堿(Verkade base)、金屬碳酸鹽、金屬酚鹽或PhOTMS與氟離子源的組合或其混合物。

7.根據權利要求6所述的方法，其中所述堿為1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。

8.根據權利要求1到7中任一權利要求所述的方法，其中所述溶液進一步包含苯酚。

9.一種制備為至少約90％非對映異構體純的化合物13的方法，

其中X為鹵基，所述方法包含用適宜鹵化劑在提供至少約90％非對映異構體純的化合物13的條件下處理化合物12：

10.根據權利要求9所述的方法，其中所述鹵化劑為亞硫酰氯(SOCl₂)、草酰氯(C₂O₂Cl₂)、三氯化磷(PCl₃)、氯三苯基膦鹽、亞硫酰溴(SOBr₂)、草酰溴(C₂O₂Br₂)、三溴化磷(PBr₃)或溴三苯基膦鹽。

11.根據權利要求9或10所述的方法，其中在包含以下的溶劑中用所述鹵化劑處理化合物12：四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯、氯苯、1,2-二氯乙烷、1,4-二噁烷、環丁砜或三氯乙烯或其混合物。

12.根據權利要求9到11中任一權利要求所述的方法，其中在約-20℃到約110℃范圍內的溫度下用所述鹵化劑處理化合物12。

13.根據權利要求9所述的方法，其中在約22℃到約110℃的溫度下在甲苯中用亞硫酰氯處理化合物12，以提供化合物13a：

所述化合物13a為至少約90％非對映異構體純。

14.一種制備為至少約90％非對映異構體純的化合物16的化合物15的方法，

所述方法包含將至少約90％非對映異構體純的化合物13：

其中X為鹵基；在提供為至少約90％非對映異構體純的化合物16的化合物15的條件下用胺11處理：

15.根據權利要求14所述的方法，其中X為氯。

16.根據權利要求14或15所述的方法，其中在-78℃到25℃的溫度下在三乙胺存在下在適宜溶劑中用胺11處理化合物13。

17.根據權利要求14所述的方法，其進一步包含通過用適宜鹵化劑處理化合物12來制備化合物13：

18.一種制備化合物12的方法，

其包含在適宜堿存在下用亞磷酸三苯酯處理PMPA：

以提供化合物12。