[發明專利]一種抗癌藥物中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201710365496.6
• 申請日: 2017-05-22
• 公開（公告）號: CN107382903B
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發明（設計）人: 劉登貴;楊坤于;周偉;陳浩;曾慶東
• 申請（專利權）人: 重慶南松凱博生物制藥有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種抗癌藥物中間體的制備方法，以甘油醛縮丙酮與L?半胱氨酸鹽酸鹽為原料，經關環，氧化、脫丙叉，再氧化，鹵代等步驟得到式VI化合物，進一步將式VI化合物與異丁醛，通過Wittig反應，得到式I化合物。

技術領域

該發明屬于醫藥化工領域。

背景技術

Tubulysins是一種對前列腺癌有重要療效的藥物，其關鍵中間體及工藝研究就顯得尤為重要。目前常用L-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽為原料經關環、氧化得到烯酮中間體2-乙酰基-4-甲酸酯噻唑。烯酮中間體再經過一系列反應制備得到Tubulysins。

烯酮中間體的制備如下：

該路線涉及L-半胱氨酸酯鹽酸鹽和丙酮醛關環，再由二氧化錳氧化。根據文獻報道，這兩步的收率僅僅52%。而后一步縮合反應用到四氯化鈦催化生成烯酮再脫水生成目標化合物。該步條件極為苛刻，需要-78℃，無水無氧條件。最后一步反應位點多，極易發生自身縮合，反應雜質非常多，后處理純化困難，極大地影響了該反應的收率，增加了分離難度。雖然文獻報道收率有77%，后處理還是經過過柱實現，這在工業上受到極大的限制。整條路線總收率40%。

發明內容

為了克服現有困難，本發明公開了一種抗癌藥物中間體的制備方法。

第一步，用甘油醛縮丙酮RM1與L-半胱氨酸鹽酸鹽（RM2）經關環得到噻唑環化合物（式II），R為C1-C6的烷基。反應溫度在0-80℃范圍內，在25-35℃效果較好。反應溶劑為水/乙醇，水/乙腈，水/四氫呋喃，更優選水/乙醇，混合溶劑比例在1.0~5.0:1.0之間，實驗結果表明，為1.5:1.0是效果最佳。

第二步，化合物II氧化和脫丙叉得化合物III，R的定義與前述一致，

化合物II與氧化劑氧化后，再在酸性條件下脫丙叉得到化合物III。反應溶劑為乙腈，乙醇，氯仿，DMF，其中乙腈對化合物II的溶解性能最好。氧化劑為二氧化錳，底物和二氧化錳重量比為在1.0：20.0之間。氧化溫度為35-80℃，更優選60-65℃。脫丙叉所需的酸性條件，常選用鹽酸、醋酸、硫酸，鹽酸效果最佳。底物和濃鹽酸摩爾比為1.0:3.0~10.0，更優選1.0:5.0。

第三步，化合物III經氧化得到化合物IV，R的定義與前述一致，

化合物III與二氧化錳氧化得到化合物IV，反應溶劑為乙腈，乙醇，氯仿，DMF，優選乙腈。溫度為35-80℃，更優選60-65℃。底物和二氧化錳量重量比為1：10~40。更優選1.0：10.0。

第四步，化合物IV經鹵代反應得到化合物V ，R與前述定義一致，X為鹵素原子，

鹵代試劑為氯化亞砜，三氯氧磷，三氯化磷，優選氯化亞砜。反應溫度為40~80℃，優選60~70℃。鹵代試劑和底物摩爾比為1.0~5.0：1.0，更優選1.2：1.0。

第五步，化合物VI的制備，

化合物V與三苯基膦反應得到中間體化合物VI'；

反應溶劑為甲苯，乙醇，氯仿，異丙醚，DMF，更優選甲苯。溫度為60-100℃，更優選80-85℃。VI’在堿性條件解離，堿為碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，優選氫氧化鈉，解離溫度為0~50℃，更優選15~25℃，然后得到化合物VI。

第六步，進一步用化合物VI和醛發生witing反應得制備烯酮化合物I，