[發(fā)明專利]氨基亞甲基環(huán)己烷1;3-二酮化合物的用途

在審

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• 申請日: 2017-05-22
• 公開（公告）號: CN108938612A
• 公開（公告）日: 2018-12-07
• 發(fā)明（設計）人: 羅成;樂立艷;萬偉;張元元;蔣華良;陳凱先
• 申請（專利權）人: 蘇州偶領生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: A61K31/137
• 分類號: A61K31/137;A61K31/495;A61K31/4402;A61K31/4725;A61K31/341;A61K31/415;A61K31/13;A61K31/17;A61K31/18;A61K31/136;A61K31/5375;A61K31/44;A61K
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 張皓;李維盈

本發(fā)明涉及氨基亞甲基環(huán)己烷1,3?二酮化合物的用途，具體涉及下式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽單獨或者與其他藥物聯(lián)合在制備調節(jié)細胞自噬及治療細胞自噬，特別是哺乳動物ATG8同源蛋白，相關的疾病的藥物中的用途。

技術領域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領域，具體涉及一類氨基亞甲基環(huán)己烷1,3-二酮化合物或其鹽在制備治療與細胞自噬，特別是哺乳動物ATG8同源蛋白，相關的疾病的藥物的用途。

背景技術

細胞自噬是一種細胞內降解的通路，是將細胞內受損或失去功能的蛋白質以及細胞器運輸至溶酶體，并進行消化和降解的過程。在生物進化中，細胞自噬是一種保守的過程，從酵母到植物細胞再到哺乳動物，都存在這樣的過程。

現(xiàn)有的研究表明，細胞自噬在維持生理功能如饑餓時提供營養(yǎng)、清除細胞內容物、抗原呈遞等方面起著重要的作用，并在癌癥、心血管疾病、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病、高血壓、骨組織細胞及骨類疾病、克羅恩氏病、急性腎損傷、腦缺血、視網(wǎng)膜疾病、支氣管哮喘、Vici綜合征以及各類感染性疾病等扮演著重要的角色。

細胞自噬在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到雙刃劍的作用：在腫瘤發(fā)生早期，自噬缺陷會增加基因組的不穩(wěn)定性，促進癌變過程；腫瘤快速生長和轉移階段，自噬可以抵抗應激條件抑制失巢凋亡，維持腫瘤細胞生存。雖然自噬與腫瘤之間的關系在腫瘤發(fā)生發(fā)展的不同階段不同，針對進展晚期以及化療耐藥的癌癥，細胞自噬調節(jié)劑的開發(fā)將有重大的價值。

目前共有30余項關于調節(jié)自噬的藥物臨床試驗，例如單獨使用羥氯喹、氯喹或與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用評價細胞自噬的抑制對難治性、復發(fā)性為主的實體瘤的治療效果，相關結果可在clinicaltrial.gov官網(wǎng)查詢。不過，由于缺乏明確的分子靶標，抗溶酶體抑制劑的副作用以及化學空間改造的方向不明會嚴重限制該類細胞自噬抑制劑的進一步發(fā)展。

目前靶向細胞自噬的小分子調節(jié)劑主要限于mTOR和溶酶體調節(jié)劑，針對細胞自噬相關蛋白，如ATG4和ULK1的小分子調控劑的研究依然處于開發(fā)的早期。而最重要的細胞自噬相關蛋白，ATG8及其哺乳動物同源家族蛋白LC3,GABARAP和GATE-16子家族的調控劑均未有任何報道。在人體內，LC3家族有LC3A,LC3B,LC3C,GABARAP家族有GABARAPL和GABARAPL1,GATE-16家族有GABARAPL2。在ATG8的哺乳動物同源蛋白中，LC3B無疑是研究得最為深入的一個，它被認為是細胞自噬的標志物。目前尚未有任何針對LC3B的調控劑的報道，開發(fā)LC3B的調控劑對于治療相關疾病的來說十分迫切。

同時，將調控細胞自噬的化合物與已上市藥物的組合物應用于各種癌癥、心血管疾病、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病、高血壓、骨組織細胞及骨類疾病、克羅恩氏病、急性腎損傷、腦缺血、視網(wǎng)膜疾病、支氣管哮喘、Vici綜合征以及各類感染性疾病將有廣闊的前景。

發(fā)明內容

本發(fā)明通過設計FITC標記肽、表達LC3B的GST融合蛋白建立了基于熒光偏振的高通量篩選平臺，對已知化合物庫進行高通量篩選，發(fā)現(xiàn)了一類氨基亞甲基環(huán)己烷1,3-二酮化合物或其鹽可以作為靶向哺乳動物ATG8同源蛋白(尤其是LC3B)的調控劑。此外，通過LC3-I/LC3-II蛋白的免疫印跡、免疫熒光染色和熒光顯微鏡拍照驗證了上述化合物或其鹽具有調控細胞自噬的能力，從而可以用于調節(jié)細胞自噬及治療相關疾病。

本發(fā)明的第一方面提供了下式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽單獨或者與其他藥物聯(lián)合在制備調節(jié)細胞自噬及治療與細胞自噬相關的疾病的藥物中的用途：

其中：