[發明專利]一種用于耐藥革蘭氏陽性菌及結核治療的新型抗生素

有效

• 申請號: 201710363824.9
• 申請日: 2017-05-22
• 公開（公告）號: CN108948147B
• 公開（公告）日: 2020-11-17
• 發明（設計）人: 饒燏;宗昱
• 申請（專利權）人: 清華大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/06;A61K38/08;A61P31/04
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢;王春霞

本發明公開了一種用于耐藥革蘭氏陽性菌及結核治療的新型抗生素。所述新型抗生素的結構式如式Ⅰ所示，式中，基團R₁為氫、碳原子數為1～15的烷基、碳原子數為2～15的烯基、碳原子數為2～15的炔基、芳基或酰基；基團R₂為氫、鹵素、碳原子數為1～15的烷基、碳原子數為2～15的烯基、碳原子數為2～15的炔基、芳基、取代芳基或酰基，R₄為碳原子數為1～15的烷基、碳原子數為2～15的烯基、碳原子數為2～15的炔基或芳基；基團R₅為氨基、胍基或脲基；m為1～4之間的自然數；X為O、S或NH。本發明首次通過固相與液相結合的方法合成了一系列teixobactin類似物，采用匯聚式的合成策略有助于合成種類繁多的化合物。本發明制備得到了與teixobactin活性相當的化合物。

技術領域

本發明涉及一種用于耐藥革蘭氏陽性菌及結核治療的新型抗生素。

背景技術

革蘭氏陽性細菌感染為常見病與多發病，危害人類健康。近年來，革蘭氏陽性球菌感染日見增多，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)檢出率上升，耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)在許多國家與地區傳播，耐糖肽和其他多種抗生素的耐萬古霉素腸球菌(VRE)出現，耐多藥性結核桿菌有增無減。為了有效地控制此等現有抗生素與抗菌藥的耐藥菌感染，研究開發治療革蘭氏陽性耐藥菌感染的藥物已成為舉世關注的點。

目前細菌接觸抗菌藥物可發生變異而獲得耐藥性，其機制主要有4種：①產生抗生素酶,滅活抗生素；②作用靶位變異，不應答藥物；③外膜通透性改變，阻斷藥物進入；④增強外排，加速泵出進入菌體內的藥物。在與抗菌藥物一次次的“遭遇戰”中，存活下來的細菌都積累了豐富的“戰斗經驗”，成為耐藥品種，爾后又演進出交叉耐藥、多重耐藥、泛耐藥、全耐藥等“超級細菌”。不久前，一項由中外研究者聯合進行的、成果發表在新一期《柳葉刀·傳染病》雜志上的研究引發關注。該研究顯示：存在一種特殊基因MCR-1，攜帶該基因的細菌對多粘菌素表現出強耐藥性，且這種耐藥性還能快速轉移至其他菌株，這意味著一種新的“超級細菌”被發現。

2015年，我國大腸埃希菌對第三代頭孢菌素的耐藥菌檢出率為59％，對喹諾酮類的耐藥菌檢出率為53.5％。肺炎克雷伯菌對第三代頭孢菌素的耐藥菌檢出率是36.5％，甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌檢出率為35.8％，這些具有代表性的耐藥菌檢出率都處于較高水平。需要指出的是，萬古霉素耐藥屎腸球菌已成為發達國家的一大挑戰，美國ICU患者的血流感染屎腸球菌萬古霉素耐藥率高達80.7％。全球來看，北美洲屎腸球菌萬古霉素耐藥平均檢出率高達66.8％，拉丁美洲為39.4％。一些多重耐藥、泛耐藥的細菌已將臨床逼到了絕境，加速研發新型抗菌藥物迫在眉睫。

目前，碳青霉烯類抗生素是公認的細菌“終極防線”，常用于治療由多重耐藥菌引起嚴重感染。近幾年，碳青霉烯類耐藥菌通過質粒間傳播造成了嚴重的細菌耐藥問題，包括近期發現的粘菌素耐藥。這些救命藥因其毒性較大，往往臨床使用受限。因此，需要提供一種結構新穎的抗菌化合物。

發明內容

本發明的目的是提供一種用于耐藥革蘭氏陽性菌及結核治療的新型抗生素，即提供了一類新型的化合物。

本發明所提供的化合物的結構式如式Ⅰ所示，

式Ⅰ中，基團R₁為氫、碳原子數為1～15的烷基、碳原子數為2～15的烯基、碳原子數為2～15的炔基、芳基或酰基；

基團R₂為氫、鹵素、碳原子數為1～15的烷基、碳原子數為2～15的烯基、碳原子數為2～15的炔基、芳基、取代芳基或酰基，所述取代芳基為鹵素取代芳基、烷基取代芳基或三氟甲基取代芳基；

基團R₃為氨基、胍基、脲基或甲酰胺基；