[發明專利]一種用于耐藥革蘭氏陽性菌及結核治療的新型抗生素

有效

• 申請號: 201710363824.9
• 申請日: 2017-05-22
• 公開（公告）號: CN108948147B
• 公開（公告）日: 2020-11-17
• 發明（設計）人: 饒燏;宗昱
• 申請（專利權）人: 清華大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/06;A61K38/08;A61P31/04
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢;王春霞

1.式Ⅰ所示化合物，

式Ⅰ中，基團R₁為氫；

基團R₂為苯基或C1-C6烷基取代苯基；

基團R₃為甲酰基或胍基；

基團R₄為C1-C6烷基；

基團R₅為氨基；m為4；

X為NH。

2.式Ⅰ所示化合物的制備方法，包括如下步驟：

(1)式3所示化合物經疊氮還原后與Fmoc-L-異亮氨酸經縮合反應得到式4所示化合物；

式3中，Bn表示芐基，t-Bu表示叔丁基，Boc表示叔丁氧羰基；Y表示-N₃，先進行疊氮還原后再進行所述縮合反應；

式4中，Fmoc表示9-芴甲氧羰基，Bn、t-Bu和Boc的定義同式3中；X為NH；

(2)在堿性條件下，式4所示化合物經脫保護反應得到式5所示化合物；

式5中，Bn、t-Bu和Boc的定義同式3中，X的定義同式4中；

(3)式6所示化合物與芐氧羰基-L-丙氨酸經縮合反應得到式7所示化合物；

式6和式7中，Fmoc的定義同式4中，m為4；

式6中，R₆表示-NH-；

式7中，Cbz表示芐氧羰基；

(4)式7所示化合物經還原反應得到式8所示化合物；

式8中，Fmoc的定義同式4中，Cbz的定義同式7中，m和R₆的定義同式6；

(5)式5所示化合物與式8所示化合物經縮合反應得到式9所示化合物；

式9中，Bn、t-Bu和Boc的定義同式3中，X和Fmoc的定義同式4中，Cbz的定義同式7中，m和R₆的定義同式6；

(6)式9所示化合物經還原反應后再經分子內縮合反應得到式10所示化合物；

式10中，t-Bu和Boc的定義同式3中，X的定義同式4中，m和R₆的定義同式6；

(7)在酸性條件下，式10所示化合物經脫保護反應得到式11所示化合物；

式11中，t-Bu的定義同式3中，X的定義同式4中，m和R₆的定義同式6；

(8)式11所示化合物與式12所示化合物經縮合反應得到式13所示化合物；

式12和式13中，基團R₁為氫；

基團R₂為苯基或C1-C6烷基取代苯基；

基團R₄為C1-C6烷基；

t-Bu和Boc的定義同式3中；

式13中，X的定義同式4中，m和R₆的定義同式6；

(9)式13所示化合物依次在堿性條件和酸性條件下經脫保護反應即得權利要求1式Ⅰ所示化合物。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，式3所示化合物通過如下方法制備：

N-Boc-O-叔丁基-L-絲氨酸與式1所示化合物經縮合反應得到式3所示化合物；

式1中，Bn表示芐基；

所述縮合反應在6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二異丙基乙胺的催化下進行；

式1所示化合物與所述N-Boc-O-叔丁基-L-絲氨酸的摩爾比為1：1.0～1.5；

所述N-Boc-O-叔丁基-L-絲氨酸、所述6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯與所述N,N-二異丙基乙胺的摩爾比為1：1.0～1.5：1.0～1.5；

所述縮合反應的溫度為20～25℃，時間為2～3小時。