[發(fā)明專利]3R-吲哚甲基-6R-酸性氨基酸修飾的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710363811.1
• 申請(qǐng)日: 2017-05-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108929369B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-08-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙明;彭師奇;王玉記;吳建輝;張?bào)阋?/a>;叢林
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 首都醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07K5/072
• 分類號(hào): C07K5/072;A61P35/04;A61P35/00;A61P29/00
• 代理公司: 北京思元知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

本發(fā)明公開(kāi)了下式的(3R,6R)?3?(AA?氨基正己酰基氨基正丁基)?6?(吲哚?3?甲基)?哌嗪?2,5?二酮(式中AA為L(zhǎng)?Asp殘基和L?Glu殘基)。公開(kāi)了它們的制備方法、公開(kāi)了它們的抗腫瘤活性，以及公開(kāi)了它們的抗腫瘤轉(zhuǎn)移活性，因而本發(fā)明公開(kāi)了它們?cè)谥苽淇鼓[瘤藥物和抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及(3R,6R)-3-(AA-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮。涉及它們的制備方法、涉及它們的抗腫瘤活性，以及涉及它們的抗腫瘤轉(zhuǎn)移活性，因而本發(fā)明涉及它們?cè)谥苽淇鼓[瘤藥物，抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

腫瘤嚴(yán)重威脅人類的健康。除了自身對(duì)腫瘤患者的預(yù)后惡劣之外，腫瘤并發(fā)的轉(zhuǎn)移進(jìn)一步惡化患者的預(yù)后。例如，超過(guò)90％以上腫瘤患者都是死于轉(zhuǎn)移。由于現(xiàn)有抗腫瘤藥物沒(méi)有抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用，所以腫瘤化療的臨床療效不理想。發(fā)明抗腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物是臨床的迫切需求。此前，發(fā)明人曾公開(kāi)S,S-,R,R-,R,S-和S,R-四種構(gòu)型的的二酮哌嗪在0.5μM濃度可抑制HCCLM3(高轉(zhuǎn)移人肝癌細(xì)胞)遷移和侵襲。后來(lái)發(fā)明人又公開(kāi)R,R-構(gòu)型的二酮哌嗪在5μmol/kg劑量下可抑制C57BL/6小鼠的腫瘤向肺轉(zhuǎn)移。可是最低有效劑量為5μmol/kg。為了降低最低有效劑量，發(fā)明人對(duì)R,R-構(gòu)型的二酮哌嗪的丁氨基展開(kāi)了各種修飾。經(jīng)過(guò)3年探索，發(fā)現(xiàn)用酸性側(cè)鏈氨基酸(L-Asp和L-Glu)酰化的氨基己酸酰化R,R-構(gòu)型的二酮哌嗪的丁氨基不僅可使抗腫瘤轉(zhuǎn)移的最低有效劑量降至0.5μmol/kg，而且可使抗腫瘤的最低有效劑量降至0.5μmol/kg。因?yàn)樗幬锏亩靖弊饔枚伎梢噪S劑量降低而消失，所以有效劑量降低10倍表明了這種結(jié)構(gòu)修飾有突出的技術(shù)效果。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，發(fā)明人提出了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一個(gè)內(nèi)容是提供下式的(3R,6R)-3-(AA-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(式中AA為L(zhǎng)-Asp殘基和L-Glu殘基)。

本發(fā)明的第二個(gè)內(nèi)容是提供(3R,6R)-3-(AA-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(式中AA為L(zhǎng)-Asp殘基和L-Glu殘基)的合成方法，該方法包括：

(1)D-Boc-Lys(Cbz)與D-Trp-OBzl縮合得D-Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；

(2)D-Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在氯化氫的乙酸乙酯溶液中脫Boc得D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；

(3)D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在含5％碳酸氫鈉水溶液的飽和乙酸乙酯中環(huán)合生成(3R,6R)-3-(芐氧羰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(1)；

(4)化合物1氫解脫芐氧羰基得到(3R,6R)-3-(氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(2)；

(5)氨基正己酸甲酯與Boc-AA[AA為L(zhǎng)-Asp(OMe)殘基和L-Glu(OMe)殘基]縮合得Boc-AA-氨基正己酸甲酯(3a,b)[AA為L(zhǎng)-Asp(OMe)殘基和L-Glu(OMe)殘基]；

(6)化合物3a,b脫甲酯得到Boc-AA(OMe)-氨基正己酸(4a,b)(AA為L(zhǎng)-Asp殘基和L-Glu殘基)；

(7)化合物2與化合物4a,b縮合得(3R,6R)-3-(Boc-AA(OMe)-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(5a,b)(AA為L(zhǎng)-Asp殘基和L-Glu殘基)；

(8)化合物5a,b脫甲酯得到(3R,6R)-3-(Boc-AA-氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(6a,b)(AA為L(zhǎng)-Asp殘基和L-Glu殘基)；