[發明專利]3R-吲哚甲基-6R-惡唑烷酮修飾的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和應用

有效

• 申請號: 201710363797.5
• 申請日: 2017-05-22
• 公開（公告）號: CN108929320B
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;王玉記;吳建輝;張筱宜;叢林
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;A61P35/04;A61P35/00;A61P29/00
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

本發明公開了下式的(3R,6R)?3?(5S?甲基?2?惡唑烷酮?4S?甲酰基氨基正己酰基氨基正丁基)?6?(吲哚?3?甲基)?哌嗪?2,5?二酮。公開了它的制備方法、公開了它的抗腫瘤活性，公開了它的抗腫瘤轉移活性，以及公開了它的抗炎活性活性，因而本發明公開了它在制備抗腫瘤藥物，抗腫瘤轉移藥物和抗炎藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及(3R,6R)-3-(5S-甲基-2-惡唑烷酮-4S-甲酰基氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮。涉及它們的制備方法、涉及它們的抗腫瘤活性，涉及它們的抗腫瘤轉移活性,以及涉及它們的抗炎活性活性，因而本發明涉及它們在制備抗腫瘤藥物，抗腫瘤轉移藥物和抗炎藥物中的應用。本發明屬于生物醫藥領域。

背景技術

腫瘤嚴重威脅人類的健康。除了自身對腫瘤患者的預后惡劣之外，腫瘤并發的轉移進一步惡化患者的預后。例如，超過90％以上腫瘤患者都是死于轉移。由于現有抗腫瘤藥物沒有抗腫瘤轉移作用，所以腫瘤化療的臨床療效不理想。發明抗腫瘤轉移的藥物是臨床的迫切需求。此前，發明人曾公開S,S-,R,R-,R,S-和S,R-四種構型的的二酮哌嗪在0.5μM濃度可抑制HCCLM3(高轉移人肝癌細胞)遷移和侵襲。后來發明人又公開R,R-構型的二酮哌嗪在5μmol/kg劑量下可抑制C57BL/6小鼠的腫瘤向肺轉移。可是最低有效劑量為5μmol/kg。為了降低最低有效劑量，發明人對R,R-構型的二酮哌嗪的丁氨基展開了各種修飾。經過3年探索，發現用5S-甲基-2-惡唑烷酮-4S-甲酰化的氨基正己酸酰化R,R-構型的二酮哌嗪的丁氨基不僅可使抗腫瘤轉移的最低有效劑量降至0.5μmol/kg，而且可使抗腫瘤和抗炎的最低有效劑量都降至0.5μmol/kg。因為藥物的毒副作用都可以隨劑量降低而消失，所以有效劑量降低10倍表明了這種結構修飾有突出的技術效果。根據這些發現，發明人提出了本發明。

發明內容

本發明的第一個內容是提供下式的(3R,6R)-3-(5S-甲基-2-惡唑烷酮-4S-甲酰基氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮。

本發明的第二個內容是提供(3R,6R)-3-(5S-甲基-2-惡唑烷酮-4S-甲酰基氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮的合成方法，該方法包括：

(1)D-Boc-Lys(Cbz)與D-Trp-OBzl縮合得D-Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；

(2)D-Boc-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在氯化氫的乙酸乙酯溶液中脫Boc得D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；

(3)D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在含5％碳酸氫鈉水溶液的飽和乙酸乙酯中環合生成(3R,6R)-3-(芐氧羰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(1)；

(4)化合物1氫解脫芐氧羰基得到(3R,6R)-3-(氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(2)；

(5)氨基正己酸甲酯與Cbz-Thr縮合得Cbz-Thr-氨基正己酸甲酯(3)；

(6)化合物3通過皂化達到化合物4及化合物4就地環合得到5S-甲基-2-惡唑烷酮-4S-甲酰基氨基正己酸(5)；

(7)化合物2與化合物5縮合得(3R,6R)-3-(5S-甲基-2-惡唑烷酮-4S-甲酰基氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮(6)。

本發明的第三個內容是評價(3R,6R)-3-(5S-甲基-2-惡唑烷酮-4S-甲酰基氨基正己酰基氨基正丁基)-6-(吲哚-3-甲基)-哌嗪-2,5-二酮抑制C57BL/6小鼠抗肺癌轉移活性。