[發明專利]2?羥基?4?(2，3?雙取代芐氧基)?5?取代苯甲醛衍生物的制備方法

在審

• 申請號: 201710363523.6
• 申請日: 2017-05-23
• 公開（公告）號: CN107417506A
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發明（設計）人: 馮志強;陳曉光;楊陽;來芳芳
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07C45/64
• 分類號: C07C45/64;C07C47/575;C07C253/30;C07C255/54;C07D319/18;A61P37/02
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技術領域

本發明涉及式(I)化合物即2-羥基-4-(2，3-雙取代芐氧基)-5-取代苯甲醛衍生物的制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

隨著對腫瘤免疫研究的深入，人們發現腫瘤微環境可以保護腫瘤細胞不被機體免疫系統識別和殺傷，腫瘤細胞的免疫逃逸在腫瘤發生、發展中扮演了非常重要的角色。2013年Science雜志將腫瘤免疫治療列為十大突破之首，再次讓免疫治療成為腫瘤治療領域的“焦點”。機體免疫細胞的激活或抑制是通過正性信號和負性信號來調節，其中程序性死亡分子1(programmed death 1，PD-1)/PD-1配體(PD-1 ligand，PD-L1)便是負性免疫調節信號，抑制了腫瘤特異性CD8+ T細胞的免疫活性，介導了免疫逃逸。

腫瘤細胞所具有的逃避免疫系統的能力，是通過在其表面產生的程序性死亡配體(PD-L1)結合到T細胞的PD-1蛋白上實現的。機體內的腫瘤微環境會誘導浸潤的T細胞高表達PD-1分子，腫瘤細胞會高表達PD-1的配體PD-L1和PD-L2，導致腫瘤微環境中PD-1通路持續激活，T細胞功能被抑制而不能發現腫瘤以至于不能向免疫系統發出需要攻擊腫瘤和殺傷腫瘤細胞的治療。PD-1抗體是針對PD-1或者PD-L1的一種抗體蛋白，使得前兩種蛋白不能發生結合，阻斷這一通路，部分恢復T細胞的功能，使這些細胞能夠繼續殺傷腫瘤細胞。

基于PD1/PDL1的免疫療法是當前備受矚目的新一代免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統抵御腫瘤，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路誘導凋亡，具有治療多種類型腫瘤潛力。最近，一系列令人驚喜的研究結果證實PDl/PD-Ll抑制性抗體對多種腫瘤具有強大的抗瘤活性，格外引人注目。2014年9月4日美國默克的(pembrolizumab)成為FDA批準的首例PD-1單抗用于治療對其它藥物治療無效的晚期或無法切除的黑色素瘤患者。目前，默沙東正在30多種不同類型的癌癥中調查Keytruda的潛力，包括各類血液癌癥、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、頭頸部癌癥。2014年12月22日，制藥巨頭百時美施貴寶公司不負重望，率先發力，獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)加速批準，其研發的抗癌免疫療法藥物nivolumab以Opdivo的商品名上市，用于治療對其它藥物沒有應答的不可切除的或轉移性黑色素瘤患者，是繼默沙東Keytruda之后第二個在美國上市的PD-1抑制劑。FDA于2015年3月4日批準了nivolumab用于治療在經鉑為基礎化療期間或化療后發生疾病進展的轉移性鱗性非小細胞肺癌。根據默沙東公布的Keytruda(pembrolizumab)治療實體瘤的一項Ib期KEYNOTE-028研究數據，Keytruda治療在25例胸膜間皮瘤(pleuralmesothelioma，PM)患者中取得了28％的總緩解率(ORR)，并有48％的患者病情穩定，疾病控制率達到了76％。對當前任何已獲批藥物均無治療反應的晚期霍奇金淋巴瘤(HL)患者，接受默沙東Keytruda和百時美Opdvio治療后，能夠達到完全緩解。在2015AACR年會上，約翰霍普金斯基梅爾癌癥中心(Kimmel Cancer Center)的腫瘤內科學副教授Leisha A.Emens,MD,PhD做出的報道指出，羅氏的MPDL3280A這一具有抗PD-L1作用的單克隆抗體，在晚期三陰性乳腺癌中表現出了持久的療效。

雖然腫瘤免疫治療被認為是靶向治療后癌癥治療的革命。但是，單抗治療藥物有其本身的缺陷：易被蛋白酶分解，因而在體內不穩定，不能口服；易產生免疫交叉反應；產品質量不易控制，制作技術要求高；大量制備和純化比較困難，生產成本高；使用不方便，只能注射或點滴。所以，PDl/PD-Ll相互作用小分子抑制劑是腫瘤免疫治療的更佳選擇。

本發明式(I)所示的2-羥基-4-(2，3-雙取代芐氧基)-5-取代苯甲醛衍生物是作用于PDl/PD-Ll的免疫調節劑的重要中間體，該類免疫調節劑主要用于癌癥、感染性疾病和自身免疫性疾病；

目前的部分2-羥基-4-(2，3-雙取代芐氧基)-5-取代苯甲醛衍生物(I)的制備方法產率不足夠高、不宜于工業化生產；

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供2-羥基-4-(2，3-雙取代芐氧基)-5-取代苯甲醛衍生物(I)作為潛在藥物中間體的制備方法。

為實現本發明的目的，采用如下的技術方案制備2-羥基-4-(2，3-雙取代芐氧基)-5-取代苯甲醛衍生物(I)：

包括以下步驟：