[發(fā)明專利]2?羥基?4?(2，3?雙取代芐氧基)?5?取代苯甲醛衍生物的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201710363523.6
• 申請日: 2017-05-23
• 公開（公告）號: CN107417506A
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馮志強(qiáng);陳曉光;楊陽;來芳芳
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
• 主分類號: C07C45/64
• 分類號: C07C45/64;C07C47/575;C07C253/30;C07C255/54;C07D319/18;A61P37/02
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1.一種制備2-羥基-4-(2，3-雙取代芐氧基)-5-取代苯甲醛衍生物(I)的方法，其特征在于，包括以下步驟：

其中：R1＝氟、氯、溴、甲基、氰基；

R3＝氫、甲基、乙基、氟、氯、溴；

X選自溴、氯、碘。

2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，所述路線包括以下步驟：

1)以2-取代-3-碘甲苯衍生物1和芳基硼酸5或芳基硼酸酯為原料，制備2-取代-3-芳基甲苯衍生物2；

2)以2-取代-3-芳基甲苯衍生物2為原料，制備鹵芐衍生物3；

3)以鹵芐衍生物3和2，4-二羥基-5-取代苯甲醛6為原料，制備2-羥基-4-(2，3-雙取代芐氧基)-5-取代苯甲醛衍生物(I)；

取代基R1、R2、R3、X的定義與權(quán)利要求1所述的相同。

3.根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于，步驟1)中2-取代-3-碘甲苯衍生物1和芳基硼酸5或芳基硼酸酯發(fā)生Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)生成2-取代-3-芳基甲苯衍生物2,是在鈀催化和堿作用下進(jìn)行。

4.根據(jù)權(quán)利要求3的制備方法，其特征在于，所述的鈀催化劑可選自零價(jià)鈀、二價(jià)鈀化合物。

5.根據(jù)權(quán)利要求4的制備方法，其特征在于，所述的零價(jià)鈀催化劑選自三苯膦合鈀、四(三苯膦)鈀，二價(jià)鈀催化劑選自PdCl₂(dppf)。

6.根據(jù)權(quán)利要求3的制備方法，其特征在于，所述的堿選自堿金屬碳酸鹽、堿金屬醋酸鹽。

7.根據(jù)權(quán)利要求6的制備方法，其特征在于，所述的堿金屬碳酸鹽選自碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉，堿金屬醋酸鹽選自醋酸鈉、醋酸鉀。

8.根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于，步驟2)中2-取代-3-芳基甲苯衍生物2與鹵化劑在自由基引發(fā)條件下反應(yīng)制備鹵芐衍生物3。

9.根據(jù)權(quán)利要求8的制備方法，其特征在于，所述的鹵化劑選自N-溴代丁二酰亞胺、N-氯代丁二酰亞胺、苯基三甲基三溴化銨、單質(zhì)溴。

10.根據(jù)權(quán)利要求8的制備方法，其特征在于，所述的自由基引發(fā)條件是加入自由基引發(fā)劑或光照，或兼而有之。

11.根據(jù)權(quán)利要求10的制備方法，其特征在于，所述的自由基引發(fā)劑選自過氧化苯甲酰、或間氯過氧苯甲酸。

12.根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其特征在于，步驟3)中，鹵芐衍生物3和2，4-二羥基-5-取代苯甲醛6在弱堿性條件下選擇性制備2-羥基-4-(2，3-雙取代芐氧基)-5-取代苯甲醛衍生物(I)。

13.根據(jù)權(quán)利要求12的制備方法，其特征在于，所述的弱堿條件是加入堿金屬碳酸氫鹽，堿金屬醋酸鹽。

14.根據(jù)權(quán)利要求13的制備方法，其特征在于，所述的堿金屬碳酸氫鹽選自碳酸氫鈉，或碳酸氫鉀。