[發明專利]一類CDK抑制劑的制備方法

有效

• 申請號: 201710362092.1
• 申請日: 2017-05-22
• 公開（公告）號: CN107118207B
• 公開（公告）日: 2020-10-02
• 發明（設計）人: 吉民;胡海燕;李銳;張影
• 申請（專利權）人: 蘇州東南藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D417/04
• 分類號: C07D417/04;C07D277/42;C07F5/02;A61K31/635;A61P35/00
• 代理公司: 南京艾普利德知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 32297
• 代理人: 張鉑

本發明公開了一類CDK抑制劑的制備方法，將單甲基硫脲與1?氯丙酮反應得到N，4?二甲基噻唑?2?胺，經溴代反應得到5?溴?N，4?二甲基噻唑?2?胺，之后在催化劑作用下與硼酸酯得到芳香硼酸酯中間體；將芳香硼酸酯中間體與2,4?二氯?5氟尿嘧啶在鈀系催化劑催化下發生suzuki偶聯反應得到偶聯產物后繼續與芳香胺發生Buchwald?Hartwig反應，最終得到目標產物。

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一類CDK抑制劑及其制備方法。

背景技術

腫瘤通常被認為是由一群增殖異常活躍的細胞所構成。其基本特征為過度活化、持續的細胞增殖，因此通過誘導細胞周期阻滯可有效抑制腫瘤的生長。細胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin dependent kinase，CDK)屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶家族，是參與細胞周期調節的關鍵激酶。目前已報道有20個不同的CDK，和細胞周期蛋白(cyclin)結合形成有活性的異源二聚體，參與轉錄、代謝、神經分化和發育等生理過程。在腫瘤細胞中，cyclin過表達或過度活化、CDKI活性被抑制、上游分裂信號持續激活等都會引起CDK的活性改變。CDK活性失調會直接或間接引起細胞增殖失控、基因組不穩定(DNA突變增加，染色體缺失等)和染色體不穩定(染色體數目變化)等，參與腫瘤的發生發展。由于CDK活性為細胞分裂所必需，而在腫瘤細胞中又常有CDK活性增強，因此長期以來，CDK一直被認為是抗腫瘤及其他增殖失調疾病藥物研發的較好靶點。目前已有1個CDK抑制劑在臨床用于抗腫瘤治療，另有數十個CDK抑制劑正進行臨床或臨床前研究。這些CDK抑制劑按作用機制不同，大致可分為ATP競爭性和非競爭性抑制劑。LS-007(CDKI-73，17)是最近幾年新開發的CDK抑制劑，結構如下所示：該化合物是目前已有報道中活性最強的CDK9抑制劑(IC₅₀＝4nmol·L^-1)之一，其分子水平也能抑制CDK1、CDK2、CDK7的活性，IC₅₀分別為4、3和91nmol·L^-1。前期研究表明，LS-007對健康人T細胞和B細胞幾乎沒有毒性，但對CLL細胞有很好的抑制作用，且與氟達拉濱有很好的協同效果。在卵巢癌中，LS-007通過同時靶向CDK9和eIF4E相關通路來發揮抗腫瘤作用。另有研究表明，該化合物在淋巴瘤和其他不同類型白血病中也顯示了較強的抗腫瘤作用。目前該化合物正處于全面臨床前研究階段。

《Preparation of thiazolylpyrimidinylamines as inhibitors of cyclicdependent kinases(CDKs)》(WO2013156780)一文公開了LS-007抑制劑的合成方法，以單甲基硫脲1為原料，首先與3-氯-2,4-戊二酮2反應得到噻唑中間體3，再與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛發生縮合反應得到中間體4，燃用select氟試劑進行氟代反應得到含氟砌塊5，最后與化合物6發生關環反應得到目標化合物LS-007。反應方程式如下：

該路線采用select氟試劑進行氟代反應，由于中間體4與select氟試劑的氟代反應效果較差，反應完畢后中間體5占40％，中間體4占60％，中間體5的收率大約只有30％，在提純時，由于中間體4和中間體5在硅膠上的吸附性較強，很難用硅膠柱層析的方式提純；另外，由于中間體5和中間體4性質極為相似，兩者的溶解度非常接近，重結晶提純困難，用重結晶的方式提純時，當中間體5的純度大于95％時，其總收率不到5％，產生過多的廢液，環保壓力較大，從而使得工業化生產非常困難。

發明內容

本發明針對現有技術不足，提供了一類CDK抑制劑的新的制備方法。本發明合成方法簡單，反應條件溫和，適合工業化生產。

本發明具體技術方案如下：

一類CDK抑制劑的制備方法，所述CDK抑制劑結構如下式所示，包括如下步驟：

(a)將單甲基硫脲與1-氯丙酮反應，加入吡啶或取代的吡啶，反應得到N，4-二甲基噻唑-2-胺，