[發明專利]一種雙氮氧雜環螺二酮哌嗪骨架類化合物及其構建方法

有效

• 申請號: 201710361752.4
• 申請日: 2017-05-19
• 公開（公告）號: CN107459524B
• 公開（公告）日: 2019-07-19
• 發明（設計）人: 于躍
• 申請（專利權）人: 揚州藍色生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D498/20
• 分類號: C07D498/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種雙氮氧雜環螺二酮哌嗪骨架類化合物及其構建方法，雙氮氧雜環螺二酮哌嗪骨架類化合物具有式I所示結構：n獨立選自0～3的整數，優選0、1、2；鍵表示指向紙面里的鍵或指向紙面外的鍵“?????”表示單鍵或不存在。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種雙氮氧雜環螺二酮哌嗪骨架類化合物及其構建方法。

背景技術

天然產物(±)-pestaloxazine A是目前發現的唯一一例雙氮氧雜環螺二酮哌嗪骨架類化合物(Org.Lett.,2015,17:4216-4219)，據報道，其對腸道病毒71型(EV71)具有很強的抑制活性，具備被開發作為抗EV71活性藥物先導化合物的潛力。

目前尚未有關于雙氮氧雜環螺二酮哌嗪骨架類化合物的構建方法，尋找一種構建該類骨架化合物的方法對于研究該類化合物的抗EV71構效關系，闡明其作用機制顯得尤為重要。

發明內容

本發明提供一種雙氮氧雜環螺二酮哌嗪骨架類化合物(簡稱式I化合物)、其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其可用于制備pestaloxazine A化合物及其衍生物，進一步用于該類化合物的抗EV71活性研究，其特征在于式I化合物具有如下結構：

n獨立選自0～3的整數，優選0、1、2；鍵表示指向紙面里的鍵或指向紙面外的鍵“-----”表示單鍵或不存在。

為方便表述，當“-----”表示不存在時，式I化合物用式I-1結構表示，當“-----”表示單鍵時，式I化合物用式I-2結構表示，

本發明提供一種式I化合物、其立體異構體或藥學上可接受的鹽，其特征在于選自如下化合物：

鍵表示指向紙面里的鍵或指向紙面外的鍵

本發明提供一種式I-2化合物的合成方法，其特征在于包括式A-1化合物經環合反應制備式I-2化合物的步驟：

其中R₁為H或鹵素(優選F、Cl、Br或I)；n獨立選自0～3的整數，優選0、1、2；二酮哌嗪環中的鍵表示指向紙面里的鍵或指向紙面外的鍵肟基基團中的鍵表示碳氮雙鍵可以為“E”型，也可以為“Z”型。

當R₁為H時，式A-1化合物在引發劑、堿的作用下，于有機溶劑中發生環合反應得到式I-2化合物；所述引發劑選自含Ag⁺化合物、過氧化苯甲酰或TEMPO，其中含Ag⁺化合物優選Ag₂CO₃、AgNO₃、AgOAc、AgOTf、Ag₂O中的一種或幾種；堿優選堿金屬碳酸鹽或堿金屬碳酸氫鹽，如Li₂CO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Rb₂CO₃、Cs₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃中的一種或幾種；有機溶劑優選DMF、DMA、THF、乙腈、丙酮、甲苯、氯仿、四氯化碳、二氧六環、二氯甲烷中的一種或幾種混合；反應溫度為0℃至60℃，優選20℃至40℃。