[發(fā)明專利]多功能納米藥物載體和紫杉醇類脂質(zhì)納米粒及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710361565.6
• 申請(qǐng)日: 2017-05-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107334745A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-11-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 石三軍;明月;姚秋娥;陳劍鴻
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K9/51
• 分類號(hào): A61K9/51;A61K31/337;A61K47/22;A61K31/375;A61P35/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種多功能納米藥物載體和紫杉醇類脂質(zhì)納米粒及其制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)藥物制劑領(lǐng)域。

背景技術(shù)

紫杉醇(paclitaxel，PTX)是從天然植物紅豆杉屬樹(shù)皮中提取得到的一種四環(huán)二萜類化合物，屬于復(fù)雜的次生代謝產(chǎn)物，也是目前所了解的唯一一種可以促進(jìn)微管聚合和穩(wěn)定已聚合微管的藥物。同位素示蹤表明，紫杉醇只結(jié)合到聚合的微管上，不與未聚合的微管蛋白二聚體反應(yīng)。PTX現(xiàn)已成為臨床最常用的抗癌藥物之一，對(duì)乳腺癌，卵巢癌的治療效果顯著，主要通過(guò)與微管蛋白結(jié)合，聚集大量微管蛋白，影響有絲分裂中紡錘體解體，阻滯腫瘤細(xì)胞的有絲分裂從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用。由于PTX的水溶性差，目前臨床主要采用的是以無(wú)水乙醇和聚氧乙烯蓖麻油(1∶1)為溶劑的PTX注射制劑。但聚氧乙烯蓖麻油極易引起低血壓和過(guò)敏反應(yīng)等不良反應(yīng)，給臨床應(yīng)用帶來(lái)了諸多困難。

為解決降低PTX在臨床應(yīng)用中的毒副作用，提高PTX的生物利用度和治療效果。國(guó)內(nèi)外研究者紛紛致力于紫杉醇藥物劑型及給藥方式的研究，新型的納米給藥系統(tǒng)逐步受到大家的關(guān)注。我國(guó)南京綠葉思科藥業(yè)有限公司制備的力撲素是以卵磷脂為藥物載體包載紫杉醇制成的紫杉醇脂質(zhì)體，它有效降低了紫杉醇注射制劑的毒副作用同時(shí)保存了原有的抗腫瘤活性，該制劑2004年在我國(guó)上市。美國(guó)生物科學(xué)公司制備的Abraxane是紫杉醇納米血清蛋白混懸液，有效的解決了PTX溶解度低的問(wèn)題，且2008在我國(guó)批準(zhǔn)上市。此外，還有一些新型的PTX納米制劑正在研究中，這些納米制劑都在一定程度上解決了PTX水溶性差，不良反應(yīng)多，生物利用度低等問(wèn)題。但目前所制備的PTX納米制劑穩(wěn)定性較差，在使用前需機(jī)械振蕩使其分布均勻，這給臨床應(yīng)用帶來(lái)了諸多風(fēng)險(xiǎn)。此外，納米制劑的研究制備過(guò)程中，不可避免的會(huì)引入對(duì)人體具有毒副作用輔料，或輔料在體內(nèi)降解產(chǎn)生毒性物質(zhì)等，也同時(shí)限制了PTX的臨床應(yīng)用，因此，降低PTX納米制劑中輔料的應(yīng)用或盡量尋找生物相容性好的無(wú)毒輔料代替生物相容性差的有毒輔料，制備相對(duì)穩(wěn)定的納米制劑成為PTX納米制劑研究的關(guān)鍵。此外，腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜多變的過(guò)程，“一基因，一藥物，一疾病”的傳統(tǒng)治療模式已無(wú)法達(dá)到全面抗腫瘤治療的需求，一疾病多靶點(diǎn)多藥物的聯(lián)合用藥治療方式成為復(fù)雜疾病治療的重要方法。因此，聯(lián)合用藥成為要提高PTX的臨床療效的有效手段之一。

抗壞血酸脂肪酸酯(脂溶性維生素C)是維生素C與脂肪酸酯化得到一種脂溶性良好的維生素C衍生物。其中，抗壞血酸棕櫚酸酯(ascorbic palmitate，AP)是以棕櫚酸和維生素C為原料，通過(guò)酯化反應(yīng)獲得，其極大程度的提高了水溶性維生素C的脂溶性，并增加了維生素C對(duì)空氣，光照及溫度的穩(wěn)定性。目前，AP主要作為抗氧化劑和防腐劑被廣泛用于食物，藥物和化妝品當(dāng)中。此外，早在1999年，Kageyama等研究發(fā)現(xiàn)AP能有效的抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成從而抑制腫瘤的發(fā)展。而AP中維生素C的親水性結(jié)構(gòu)和棕櫚酸的親脂性結(jié)構(gòu)，構(gòu)成了特殊的雙親性結(jié)構(gòu)，具備了自組裝形成脂質(zhì)納米粒的潛能，但目前文獻(xiàn)報(bào)道的關(guān)于AP膠束或脂質(zhì)納米粒的制備，都是在AP的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行了適當(dāng)?shù)母脑旎蛐揎椇笮纬傻模狈?duì)AP自組裝形成膠束或脂質(zhì)納米粒的研究，而修飾后的AP納米粒或膠束會(huì)引入有毒、不易降解的輔料或輔料降解產(chǎn)生有毒物質(zhì)。因此，如何使以AP為材料自組裝形成集藥物載體功能和抗腫瘤功能于一體的多功能脂質(zhì)納米，然后負(fù)載抗腫瘤藥物PTX實(shí)現(xiàn)AP與PTX協(xié)同抗腫瘤療效成為本發(fā)明的難點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明主要以AP為原料藥自組裝制備一種集載藥功能和抗腫瘤功能為一體的多功能脂質(zhì)納米粒。

同時(shí)公開(kāi)一種包載一線紫杉醇類藥物X，實(shí)現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤。

本發(fā)明的目的之一是以AP為原料藥通過(guò)藥物分子的自組裝方式形成一種低輔料多功能納米藥物載體，即：這種藥物載體不僅可以作為各種疏水性藥物的傳遞工具，且藥物載體本身(AP)具有抗腫瘤，抗氧化等多種功能。

該發(fā)明的另一目的是利用納米載藥系統(tǒng)，增加PTX的溶解度和穩(wěn)定性，降低PTX的不良反應(yīng)，提高PTX的生物利用度和腫瘤治療療效。為臨床腫瘤治療提供一種制備簡(jiǎn)單，且穩(wěn)定高，安全有效的PTX納米注射制劑。

本發(fā)明所述的基于AP的多功能納米藥物載體，主要通過(guò)溶劑注入-超聲破碎-旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)的方法制備。具體實(shí)施方案如下：

a稱取處方量的AP；

b將AP溶解于無(wú)水乙醇中，再注入到一定量的純化水中；

c將b液立即置于細(xì)胞超聲破碎儀下水浴超聲；

d將c液進(jìn)行減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，除去有機(jī)溶劑，即得到APNPs。