[發明專利]一種穩定的含伊維菌素類藥物的自乳化固體組合物

在審

• 申請號: 201710361349.1
• 申請日: 2017-05-22
• 公開（公告）號: CN108066767A
• 公開（公告）日: 2018-05-25
• 發明（設計）人: 王玉萬;翁志飛;王金萍;韓可可;任亞楠;沈力;李瑩;李蕾
• 申請（專利權）人: 北京科百大科技有限責任公司
• 主分類號: A61K47/14
• 分類號: A61K47/14;A61K47/22;A61K47/36;A61K47/32;A61K47/20;A61K47/44;A61K31/7048;A61K31/365;A61P33/00
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本發明解決的技術問題是提高伊維菌素類藥物的水可溶性和克服伊維菌素類藥物在酸性條件下易水解的缺陷，以達到提高藥物在體內的釋放度，同時控制藥物在酸性胃液中不被破壞或更少被破壞的目的；其二是克服藥劑在保存期間，其活性成份的酸/堿催化降解和氧化降解問題，使藥劑的有效組分降解的更少。本發明優選的組合物包含伊維菌素類藥物、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物、阿拉伯膠或/和聚乙烯吡咯烷酮、苯甲酸芐酯或氮酮、1，2?丙二醇、玉米芯粉；組合物中還可加入其它抗寄生蟲藥物，優選的其它抗寄生蟲藥物為環丙氨嗪。

技術領域

本發明屬于獸藥制劑制備技術，具體涉及一種含伊維菌素類藥物組合物的制備技術，用該技術制備的組合物具有藥物溶出度高和更耐受酸/堿催化降解的特性。

背景技術

試驗和資料記載：(1)伊維菌素類藥物在水中幾乎不溶解。如在1升水中僅能溶解6-9微克的伊維菌素。因此，在制備含伊維菌素類藥物的口服固體制劑時，為了保證藥物能被更多地吸收，改善藥物的水溶性問題是必須考慮的技術環節。(2)伊維菌素類藥物的分子結構中具有2個糖苷鍵，它易被酸催化水解而失去糖殘基。例如伊維菌素易被酸催化水解而轉化成活性較低的單糖伊維菌素B1a(MS H2B1a)和H2B1a糖苷配基(見表1)。而豬、雞等動物的胃液多數呈酸性，其酸性最強可達到PH值1左右(約相當于0.1M鹽酸的酸度)。這提示我們：通過提高制劑的耐酸性能，以阻礙酸性胃液對伊維菌素類藥物的水解作用，可降低這類藥物在口服過程中的損失，提供更多的可被吸收的藥物。(3)伊維菌素類藥物在堿性條件下其分子結構中的C2位易發生差向異構而轉化為2-差向異構體H2B1a(2-epimer H2B1a)，它的驅蟲活性僅為H2B1a活性的1％左右；C3＝C4位的雙鍵易發生移位，轉化為活性很低的Δ2，3H2B1a(見表3)；伊維菌素分子結構中具有的內酯鍵同樣易被OH-攻擊而遭到破壞。事實上，伊維菌素類藥物在保存期間的降解，除了氧化降解外，還存在酸/堿催化降解問題。公開資料顯示，該類藥物在偏酸性條件下更穩定，適宜的PH值范圍在4-6之間。我們通過用含伊維菌素的制劑進行的試驗顯示，當組成制劑的載體材料的PH大于6.2時，保質期內產生的雜質更多的是2-差相異構體伊維菌素B1a；當載體材料的PH值小于4.0時，保質期內產生的雜質更多的是單糖伊維菌素B1a。(4)伊維菌素類藥物與空氣接觸，容易發生氧化降解，制備含伊維菌素類藥物的固體制劑時，通過在制劑中加入抗氧化劑來解決藥物的氧化降解問題，很難達到預期的效果。

綜上所述，在制備含伊維菌素藥物的制劑時，需要解決藥物的水不溶性問題和克服藥物的氧化降解、酸/堿催化降解問題。

表面活性劑作為增溶劑或助溶劑，不但可提高一些疏水性藥物的水可溶性，并且特定的表面活性劑的存在，可增強一些含有易水解藥物的制劑在酸性或堿性環境中的穩定性，“這是因為表面活性劑在溶液中可形成膠束，即形成了一種屏障”，這種裹著藥物的“膠束屏障”阻礙了H+、OH-對易水解藥物的進攻。但如果表面活性劑選擇不當，反而會使藥物更易被酸/堿催化降解。例如十二烷基硫酸鈉(以下簡稱SDS)，它對伊維菌素的酸催化水解具有顯著的增強作用(見表2)。因此，通過應用表面活性劑的方法來提高疏水性藥物的水可溶性，同時要求制劑具有耐受酸的催化水解作用和提高制劑在保存期間的穩定性，表面活性劑種類的選擇無疑是至關重要的技術環節。

發明內容