[發(fā)明專利]一種5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710361203.7
• 申請日: 2017-05-19
• 公開（公告）號: CN107141294B
• 公開（公告）日: 2018-04-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王靖林;于瑞梅;廉瓊瓊
• 申請（專利權(quán)）人: 王靖林
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07C303/44;C07C309/04;A61K31/519;A61P15/10;A61P15/08;A61P13/12;A61P13/10;A61P9/10;A61P9/12;A61P11/00;A61P9/04;A61P11/06
• 代理公司: 濟南圣達知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司37221
• 代理人: 薛鵬喜

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及晶型化合物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

勃起功能障礙(Erectile dysfunction，簡稱：ED)，是指持續(xù)不能達到和(或)維持充分勃起以獲得滿意性生活。根據(jù)統(tǒng)計目前全球范圍內(nèi)約1.5億男性患有不同程度的ED癥狀，預(yù)計到2025年該患病人數(shù)將會增加一倍。PDE5(5型磷酸二酯酶)抑制劑，是目前研究最為成熟的ED治療藥物。如今已批準上市的該類藥物有五種分別為西地那非(Sildenafil)、他達那非(Tadanafil)、伐地那非(Vardenafil)、烏地那非(Udenafil)和米羅那非(Mirodenafil)。據(jù)文獻報道，此類化合物具有較強的選擇性抑制磷酸二酯酶的作用，已引起廣泛關(guān)注，成為新的研究熱點。相關(guān)研究對這類化合物進行了大量的結(jié)構(gòu)修飾，以期能提高其活性和對磷酸二酯酶5的選擇性。

目前有文獻報道合成一系列西地那非類似物，其中，笪遠鋒等(一種西地那非類似物的合成工藝研究，中國當代醫(yī)藥，2014年2月第21卷第5期)合成了一種西地那非類似物(簡稱WG001)，其化學名稱是5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基硫代羰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-硫酮，結(jié)構(gòu)式如下：

中國專利“一種西地那非類似物的合成方法”(CN104650093A)對上述西地那非類似物的合成方法進行了改進，該專利詳細介紹了該西地那非類似物的制備方法。

晶型是化合物分子或原子在晶格空間排列不同而形成的不同固體狀態(tài)。同一藥物的不同晶型，其穩(wěn)定性以及生物利用度等方面可能會存在明顯差異，從而影響藥物的療效。因此，對于藥物晶型研究是進行藥物物質(zhì)基礎(chǔ)研究的重要組成部分，但是目前尚未有5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基硫代羰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-硫酮甲磺酸鹽藥物晶型的相關(guān)報道。并且該西地那非類似物在藥物代謝方面還存在一定不足，生物利用度有待進一步提高。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是提供一種5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物及其制備方法和應(yīng)用，使其能提高藥物活性和改善藥物生物利用度。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

本發(fā)明的第一方面，提供一種5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物，所述5型磷酸二酯酶抑制劑的結(jié)構(gòu)如式A所示：

所述的5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物，其X射線粉末衍射圖如圖1所示。

所述的5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物在X射線粉末衍射圖譜中包含以下2θ反射角測定的衍射峰：7.1750°±0.2°，7.6299°±0.2°，8.8588°±0.2°，13.2310°±0.2°，14.3754°±0.2°，14.8440±0.2°，15.2941°±0.2°，17.1838°±0.2°，20.0314°±0.2°，20.8507°±0.2°，21.2839°±0.2°，21.7890°±0.2°，22.2594°±0.2°，23.0373±0.2°，25.1243°±0.2°，25.4244°±0.2°，26.1530°±0.2°，28.1210°±0.2°，30.0135°±0.2°，31.4809°±0.2°，32.3619°±0.2°，37.2410°±0.2°，37.6388°±0.2°，40.8286°±0.2°。

此外，本發(fā)明還通過差示掃描量熱法和紅外光譜技術(shù)對所述5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物進行分析，其差示掃描量熱分析圖如圖2所示；紅外光譜圖如圖3所示。

本發(fā)明的第二方面，提供上述5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽多晶物的制備方法，包括：制備5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽的步驟；和將5型磷酸二酯酶抑制劑的甲磺酸鹽溶于無水乙醇中，待固體料完全溶解后，壓濾，濾液冷卻至20℃以下靜置結(jié)晶的步驟。