[發明專利]一種替西羅莫司的制備方法在審
| 申請號： | 201710359700.3 | 申請日： | 2017-05-20 |
| 公開（公告）號： | CN108948045A | 公開（公告）日： | 2018-12-07 |
| 發明（設計）人： | 張貴民;白文欽;黃傳青;孫秀玲 | 申請（專利權）人： | 魯南制藥集團股份有限公司 |
| 主分類號： | C07D498/18 | 分類號： | C07D498/18 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 276005 *** | 國省代碼： | 山東;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 西羅莫司 滴加 制備 溶劑 偶聯 溶解 三氯苯甲酰氯 制備方法工藝 保護化合物 無機酸溶液 二氧六環 反應收率 堿性溶液 堿性條件 雷帕霉素 常溫下 副產物 三甲基 脫保護 羧酸 | ||
1.一種替西羅莫司的制備方法，其特征在于，該制備方法包括如下步驟：
步驟1：在氮氣保護下，在堿性條件下，2，2，5-三甲基-1，3-二氧六環-5-羧酸溶解在溶劑中，常溫下攪拌滴加2，4，6-三氯苯甲酰氯的溶液，反應完成后，降溫，加入雷帕霉素雙保護的化合物，然后滴加堿性溶液，待反應完成后，后處理，得到偶聯中間體化合物；
步驟2：將偶聯中間體化合物溶解于溶劑中，降溫，滴加無機酸溶液，待反應完成后，后處理，得到替西羅莫司；
反應路線為：
2.一種如權利要求1所述的替西羅莫司的制備方法，其特征在于：步驟1中，堿性條件是由三乙胺、吡啶、2、6-二甲基吡啶、DIPEA和DMAP中的一種或幾種提供的，優選三乙胺；2，2，5-三甲基-1，3-二氧六環-5-羧酸與三乙胺的投料摩爾比為1：1.3～1.8，優選1：1.5。
3.一種如權利要求1所述的替西羅莫司的制備方法，其特征在于：步驟1中，2，2，5-三甲基-1，3-二氧六環-5-羧酸與2，4，6-三氯苯甲酰氯的投料摩爾比為1：1～1.2，優選1：1.1。
4.一種如權利要求1所述的替西羅莫司的制備方法，其特征在于：步驟1中，溶劑為二氯甲烷和三氯甲烷中的一種或兩種，優選二氯甲烷。
5.一種如權利要求1所述的替西羅莫司的制備方法，其特征在于：步驟1中，堿性溶液是由三乙胺、吡啶、2、6-二甲基吡啶、DIPEA和DMAP中的一種或幾種溶解于二氯甲烷或三氯甲烷或二者的混合溶劑中形成，優選DMAP溶解于二氯甲烷混合形成；2，2，5-三甲基-1，3-二氧六環-5-羧酸與DMAP的投料摩爾比為1：1.3～1.8，優選1：1.5。
6.一種如權利要求1所述的替西羅莫司的制備方法，其特征在于：步驟1中，雷帕霉素雙保護化合物與2，2，5-三甲基-1，3-二氧六環-5-羧酸的投料摩爾比為1：2.2～3，優選1：2.5。
7.一種如權利要求1所述的替西羅莫司的制備方法，其特征在于：步驟1中，偶聯反應溫度為-30～-20℃。
8.一種如權利要求1所述的替西羅莫司的制備方法，其特征在于：步驟2中，溶解偶聯中間體的溶劑為丙酮、丁酮、四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃中的一種或幾種，優選四氫呋喃。
9.一種如權利要求1所述的替西羅莫司的制備方法，其特征在于：步驟2中，無機酸為硫酸、鹽酸、硝酸和磷酸中的一種或幾種，優選硫酸，偶聯中間體與硫酸投料摩爾比為1：5～7，優選1：6。
10.一種如權利要求1所述的替西羅莫司的制備方法，其特征在于：步驟2中，反應溫度為0～10℃，優選0～5℃。
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