[發(fā)明專利]一種替西羅莫司的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710359700.3
• 申請日: 2017-05-20
• 公開（公告）號: CN108948045A
• 公開（公告）日: 2018-12-07
• 發(fā)明（設計）人: 張貴民;白文欽;黃傳青;孫秀玲
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供一種替西羅莫司的制備方法。該制備方法包括：步驟1:在堿性條件下，2，2，5?三甲基?1，3?二氧六環(huán)?5?羧酸溶解在溶劑中，常溫下攪拌滴加2，4，6?三氯苯甲酰氯的溶液，反應完成后，降溫，加入雷帕霉素雙保護化合物，然后滴加堿性溶液，反應得到偶聯(lián)中間體。步驟2：偶聯(lián)中間體溶解于溶劑中，降溫，滴加無機酸溶液，脫保護得到替西羅莫司。本制備方法工藝簡單、易操作，且反應收率高、副產(chǎn)物少，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術領域

本發(fā)明涉及有機化合物合成領域，具體涉及一種替西羅莫司的制備方法。

背景技術

腎細胞癌(RCC)是腎癌中最常見的一種類型。其發(fā)病率在泌尿系腫瘤中僅次于膀胱癌而占第二位，占成人腎惡性腫瘤的80％～85％。所有癌癥患者中大約有2％～3％的為RCC患者，所有癌癥相關死亡中有2％由RCC引發(fā)。國際癌癥協(xié)會報道，RCC發(fā)病率呈上升趨勢，每10年發(fā)病率上升2％。

替西羅莫司(temsirolimus，如下所示)，化學名稱：雷帕霉素42-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸酯]。由惠氏醫(yī)藥(現(xiàn)己合并到輝瑞醫(yī)藥)開發(fā)用于治療進展性腎癌的靶向性抗腫瘤藥物，也是第一個治療腎癌的靶向治療藥物，而且是唯一上市的特異性抑制mTOR激酶的藥物。最早于2007年5月在美國首先上市，商品名為劑型為注射劑，規(guī)格為1ml：25mg，用于治療晚期腎細胞癌的一線治療，同年，歐洲藥品管理局(EMA)批準上市。mTOR激酶是用于調(diào)節(jié)細胞增殖、生長和細胞存活的重要蛋白質(zhì)。在體外研究中發(fā)現(xiàn)，替西羅莫司抑制mTOR激酶后導致一定的血管生長因子如血管內(nèi)皮生長因子的水平下降，進而阻止新生血管的發(fā)展，結(jié)果導致癌細胞死亡。目前替西羅莫司是唯一能夠顯著延長腎癌患者生存期的藥物。

現(xiàn)公開的替西羅莫司的合成方法有以下幾種：

方法一：1994年，Jerauld,S.Skotnicki等首次報道了替西羅莫司的制備方法以及生物活 性(US5362718)，該方法通過用2，2-甲氧基丙烷保護的2，2-二羥甲基丙酸和2，4，6-三氯苯甲酰氯反應得到酸酐，再與雷帕霉素(Rapamycin)縮合，經(jīng)分離得到中間體A-1，最后脫保護基得到替西羅莫司：

該制備方法存在的問題：(1)側(cè)鏈的制備過程中，以三乙胺作堿，該堿對于下一步的酯化反應有影響，因此需對該步反應進行純化后處理，除去三乙胺，該步驟容易使不穩(wěn)定的側(cè)鏈變質(zhì)。(2)雷帕霉素31和42位羥基同時酯化的副產(chǎn)物與產(chǎn)物的分離困難，總收率為20％。

方法二：Shaw，Chia-Cheng等改進了其合成路線，該方法是將雷帕霉素31，42位的羥基用三甲基氯硅烷保護，然后選擇性脫42位的保護基而得到中間體B-1，再與上述的酸酐縮合得到中間體B-2，最后脫保護基得到替西羅莫司(WO0123395)。該方法能夠?qū)⒖偸章侍岣叩?7％。

該制備方法隨提高了酯化的區(qū)域選擇性，但是產(chǎn)品收率不高。

方法三：Warren，Chew等在Shaw，Chia-Cheng等合成路線的基礎上改用苯硼酸保護2，2-二羥甲基丙酸，最后用2-甲基-2，4-戊二醇脫保護基得到替西羅莫司(US2005033046)。

該制備方法存在的問題：產(chǎn)品中苯基硼酸雜質(zhì)含量高，純化步驟繁瑣，生產(chǎn)成本高。

目前，在合成替西羅莫司過程中，區(qū)域選擇性酯化是合成的關鍵，但是現(xiàn)有技術在區(qū)域選擇性方面雖然有很多改進的路線，收率都不是很高；所以需要尋求新的合成路線以解決替西羅莫司的合成收率問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術問題，在于提供一種替西羅莫司的合成工藝，該合成工藝簡單、易操作，且反應收率高、副產(chǎn)物少。