[發明專利]一種3,3?二取代3?吲哚?3`?基氧化吲哚類化合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201710359420.2
• 申請日: 2017-05-19
• 公開（公告）號: CN107118148A
• 公開（公告）日: 2017-09-01
• 發明（設計）人: 崔寶東;張定磊;陳永正
• 申請（專利權）人: 遵義醫學院
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34;C07D405/14;C07D409/14
• 代理公司: 重慶強大凱創專利代理事務所(普通合伙)50217
• 代理人: 黃書凱

技術領域

本發明涉及雜環化合物和有機化學合成領域，具體涉及一種3,3-二取代3-吲哚-3’-基氧化吲哚類化合物及其制備方法。

背景技術

3,3'-雙吲哚雜環骨架廣泛存在于天然產物與藥物活性分子中，是構成天然生物堿的重要結構單元，此類化合物一般具有較好的生物活性和潛在的藥用價值。因此，發展簡便、高效的合成方法，用于合成含3,3'-雙吲哚骨架的雜環類化合物具有重要意義。

文獻調研顯示，目前已經發展了一些有效合成含3,3'-雙吲哚骨架類化合物的方法。其中，3'-吲哚-3-氧化吲哚作為親核試劑與親電受體的催化不對稱反應是一種最為直接、有效的用于合成含3,3'-雙吲哚骨架類化合物的方法。這些反應類型包括不對稱烯丙基化反應、不對稱Michael反應(麥克爾加成反應，是一個親電的共軛體系和一個親核的碳負離子進行共軛加成，又稱為Micheal加成)和多組分反應等。然而，對于手性雙功能有機小分子催化的3'-吲哚-3-氧化吲哚與N-Boc醛亞胺的不對稱Mannich反應(曼尼希反應，簡稱曼氏反應，也稱作胺甲基化反應，是含有活潑氫的化合物(通常為羰基化合物)與甲醛和二級胺或氨縮合，生成β-氨基(羰基)化合物的有機化學反應)還未見報道。

發明內容

本發明的目的在于提供一種以手性雙功能有機催化劑催化3'-吲哚-3-氧化吲哚和N-叔丁氧羰基取代醛亞胺前體的不對稱Mannich反應，高產率、高立體選擇性合成系列3,3-二取代3-吲哚-3’-基氧化吲哚類化合物的方法。

本發明的技術方案是，一種3,3-二取代3-吲哚-3’-基氧化吲哚類化合物，結構通式為，

式中：R¹各自獨立地選自4-Cl、5-Me、5-OMe、5-F、5-Cl、5-Br、7-F或7-Cl；

R²各自獨立地選自H、Me、Et、Ph、Bn或CO₂tBu；

R各自獨立地選自苯基、各種取代的苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基或2-噻吩基。

本發明的3,3-二取代3-吲哚-3’-基氧化吲哚類化合物是一種新型的化合物，具有吲哚類化合物的所有特點，同時還可以作為抗腫瘤和抗菌類藥物的活性分子使用。

3,3-二取代3-吲哚-3’-基氧化吲哚類化合物的制備方法，包括如下步驟制備：將3'-吲哚-3-氧化吲哚、N-叔丁氧羰基取代醛亞胺前體、手性雙功能催化劑、飽和無機堿水溶液依次加入到有機溶劑中，反應完畢后經柱層析或者重結晶處理得到3,3-二取代3-吲哚-3’-基氧化吲哚類化合物，合成路線如下所示：

本發明的工作原理及有益效果：本發明采用手性雙功能催化劑，通過3'-吲哚-3-氧化吲哚與N-叔丁氧羰基取代醛亞胺前體的不對稱Mannich反應，制備3,3-二取代3-吲哚-3’-基氧化吲哚類化合物，不僅是對3'-吲哚-3-氧化吲哚參與不對稱反應的重要補充，而且具有反應條件溫和、反應能夠進行完全，無副產物生成，所以易于純化，產率高、立體選擇性高、操作簡單。

優選的，所述手性雙功能催化劑選自如下化合物中的一種：

優選的，所述有機溶劑為甲苯、氯苯、氟苯、三氟甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、四氫呋喃或乙腈。(選用這些溶劑，反應的產率較高)

優選的，所述無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉。選用這些無機堿，反應的產率較高。

優選的，反應溫度為25℃，反應時間為24～72h。針對不同取代基的反應底物，其反應的活性有所差異，所需反應時間也不同。

進一步優選的，反應完畢后采用柱層析分離方法處理。在生成的產物中，部分不是固體，通過柱層析分離純化，更為實用。

附圖說明

圖1為本發明手性化合物3a的¹H NMR譜圖；

圖2為本發明手性化合物3a的¹³C NMR譜圖；

圖3為本發明手性化合物3b的¹H NMR譜圖；

圖4為本發明手性化合物3b的¹³C NMR譜圖；

圖5為本發明手性化合物3c的¹H NMR譜圖；

圖6為本發明手性化合物3c的¹³C NMR譜圖。