[發(fā)明專利]片葉苔素D含氮衍生物及其制備方法和在治療腫瘤疾病中的用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710359046.6
• 申請(qǐng)日: 2017-05-19
• 公開（公告）號(hào): CN107011312B
• 公開（公告）日: 2019-04-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 婁紅祥;孫斌;高云;鄭泓波;李琳
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D313/00
• 分類號(hào): C07D313/00;A61K31/335;A61K31/4025;A61K31/4523;A61K31/55;A61K31/4545;A61K31/5377;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 薛鵬喜

本發(fā)明公開了一種片葉苔素D含氮衍生物及其制備方法和在治療腫瘤疾病中的用途，片葉苔素D含氮衍生物的結(jié)構(gòu)如式I所示：其中，R¹、R²和R³分別獨(dú)立的選自：氫原子、硝基、氨基、酰胺基或(C1?C10)烷氨基；R⁴、R⁵和R⁶分別獨(dú)立的選自：氫原子或具有不同取代基的(C1?C10)胺烷基。本發(fā)明的經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾和改造后的片葉苔素D含氮衍生物的抗腫瘤活性較片葉苔素D有了明顯的改善，具有開發(fā)成為抗腫瘤新藥的良好前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種片葉苔素D含氮衍生物及其制備方法和在 治療腫瘤疾病中的用途。

背景技術(shù)

腫瘤，是目前嚴(yán)重危害人類健康和生活質(zhì)量的一類疾病，抗腫瘤藥物的發(fā)現(xiàn)與研制一直 是藥物研究人員們的工作重點(diǎn)與熱點(diǎn)。目前腫瘤化療有兩大挑戰(zhàn)，第一是藥物選擇性差，即 在腫瘤治療的同時(shí)對(duì)正常組織造成損傷導(dǎo)致治療失敗；第二是腫瘤耐藥，腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物不 再敏感，而且對(duì)一種藥物耐藥后往往對(duì)其他藥物也產(chǎn)生耐藥，即多藥耐藥，最終也導(dǎo)致化療 的失敗。尋找腫瘤的致命弱點(diǎn)來設(shè)計(jì)抗腫瘤藥物是藥物化學(xué)家的長期追求。與正常細(xì)胞相比， 腫瘤細(xì)胞的亞細(xì)胞器包括線粒體、細(xì)胞核、溶酶體等結(jié)構(gòu)和生理特性不同，利用這種差別來 設(shè)計(jì)藥物受到越來越多的關(guān)注。在諸多的亞細(xì)胞器中，溶酶體作為藥物的靶點(diǎn)有著更多的優(yōu) 勢。由于腫瘤細(xì)胞溶酶體數(shù)量更多，體積更大，溶酶體膜穩(wěn)定性更差，而溶酶體膜本身缺陷， 容易導(dǎo)致膜滲透，誘導(dǎo)溶酶體途徑的細(xì)胞死亡，為藥物設(shè)計(jì)提供了新的靶點(diǎn)和途徑。

雙聯(lián)芐是主要存在于苔蘚植物中的一類天然多酚類化合物，具有抗腫瘤、抗炎、抗真菌、 抗細(xì)菌、抗氧化、昆蟲拒食、植物生長調(diào)節(jié)和抗血小板凝集等廣泛而又顯著的生物學(xué)活性， 是發(fā)現(xiàn)和研制新藥的重要來源。片葉苔素D是從干地錢(Marchantia polymorpa L.)中分離得 到的環(huán)狀雙聯(lián)芐類化合物，呈無色塊狀結(jié)晶，分子式為C₂₈H₂₄O₄，分子量為424，熔點(diǎn)為 194-196℃，易溶于氯仿、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑中，結(jié)構(gòu)式如下：

近期研究發(fā)現(xiàn)，片葉苔素D的胺甲基化衍生物具有良好的抗腫瘤活性，進(jìn)一步的作用機(jī) 制研究發(fā)現(xiàn)，該類具有弱堿性的片葉苔素D衍生物能夠在腫瘤細(xì)胞溶酶體中定向富集，進(jìn)一 步引起溶酶體膜滲透的增加，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

因此，針對(duì)片葉苔素D進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，對(duì)于發(fā)現(xiàn)更有效的抗癌藥物具有十分重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是提供一種片葉苔素D含氮衍生物及其制備方法。

本發(fā)明對(duì)片葉苔素D進(jìn)行了進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾和改造，分別通過直接在苯環(huán)上引入氨基和以醚化酚羥基的方式引入含氮基團(tuán)，制備了一系列的具有更好抗腫瘤活性的 片葉苔素D含氮衍生物。

本發(fā)明的另一目的是提供上述片葉苔素D含氮衍生物在制備治療腫瘤疾病的藥物中的用途。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

本發(fā)明的第一方面，提供一種式I所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽；

其中，R¹、R²和R³分別獨(dú)立的為氫原子；R⁴和R⁶分別獨(dú)立的選自：氫原子或具有不 同取代基的(C1-C10)胺烷基；R⁵選自：具有不同取代基的(C1-C10)胺烷基。