[發明專利]黃夾次甙乙多晶型的晶型特征、制備方法及在抗癌上的應用

在審

• 申請號: 201710358086.9
• 申請日: 2017-05-19
• 公開（公告）號: CN108948119A
• 公開（公告）日: 2018-12-07
• 發明（設計）人: 梁純;劉海濱;張澤明;宋國強;李雨珊;張偉強
• 申請（專利權）人: 恩智（廣州）醫藥科技有限公司;恩智生物科技有限公司
• 主分類號: C07J19/00
• 分類號: C07J19/00;A61P35/00
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 劉玥

1.以乙醇溶劑化合物存在的17bNF晶型0(簡稱17bNF-0)的特征為：粉末X-射線衍射圖譜特征峰2θ值主要為6.0°±0.2°、12.0°±0.2°、13.4°±0.2°、14.9°±0.2°、16.0°±0.2°、17.1°±0.2°、18.1°±0.2°、19.6°±0.2°、20.0°±0.2°、21.1°±0.2°、25.5°±0.2°；差示掃描量熱法(DSC)圖譜在146-166℃及198-218℃處有吸熱峰；熱重(TGA)圖譜在200℃前約有6.4％的失重，其相關表征圖譜特征如圖1、圖2、圖3。

2.一種權利要求1的17bNF乙醇溶劑化合物晶型0(17bNF-0)的制備方法，包括以下步驟：

a、取少量17bNF固體在50％-95％的乙醇水溶液中加熱回流溶解；

b、將a步驟的溶液在室溫條件下靜置析晶；

c、過濾并收集、干燥固體。

3.權利要求1的晶型加熱至180-200℃脫除乙醇溶劑后轉變為17bNF的一種無溶劑化晶型固體——晶型Ⅰ(簡稱17bNF-I)。其晶型特征為：粉末X-射線衍射圖譜特征峰2θ值主要為6.1°±0.2°、11.2°±0.2°、11.4°±0.2°、12.2°±0.2°、15.5°±0.2°、16.4°±0.2°、17.5°±0.2°、19.7°±0.2°、20.4°±0.2°；差示掃描量熱法(DSC)圖譜在218-238℃處有吸熱峰；熱重(TGA)圖譜在250℃前約有0.6％的失重。其相關表征圖譜特征如圖4、圖5、圖6。

4.權利要求3的17bNF無溶劑化晶型Ⅰ(17bNF-I)的其它制備方法，包括以下步驟：

a、將17bNF粉末或包括17bNF-0在內的晶型固體，分別在甲醇、乙醇、四氫呋喃、丙酮、異丁醇、乙酸異丙酯、2-丁酮、異丙醇、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、甲基叔丁基醚、水等溶劑中溶解或混懸；

b、分別過濾步驟a中的溶液或混懸液，取濾液；

c、取17bNF的甲醇溶液，或者將17bNF的甲醇溶液分別與17bNF的異丙醇混懸液濾液、17bNF的四氫呋喃溶液、17bNF的丙酮溶液、17bNF的異丁醇溶液、17bNF的乙酸異丙酯溶液、17bNF的乙酸乙酯混懸液濾液、17bNF的甲苯混懸液濾液、17bNF的甲基叔丁基醚混懸液濾液按30％:70％至70％:30％的比例混合，或者更好是按40％:60％至60％:40％比例混合，或者再更好是按50％:50％比例混合；或

取17bNF的乙醇溶液，或者將17bNF的乙醇溶液分別與17bNF的四氫呋喃溶液、17bNF的丙酮溶液、17bNF的異丁醇溶液、17bNF的乙酸異丙酯溶液、17bNF的2-丁酮溶液、17bNF的異丙醇混懸液濾液、17bNF的乙酸乙酯混懸液濾液、17bNF的甲苯混懸液濾液、17bNF的甲基叔丁基醚混懸液濾液按30％:70％至70％:30％比例混合，或者更好是按40％:60％至60％:40％比例混合，或者再更好是按50％:50％比例混合；或

將17bNF的異丙醇混懸液濾液分別與17bNF的四氫呋喃溶液、17bNF的丙酮溶液、17bNF的異丁醇溶液、17bNF的乙酸異丙酯溶液、17bNF的2-丁酮溶液、17bNF的異丙醇混懸液濾液、17bNF的乙酸乙酯混懸液濾液、17bNF的乙腈混懸液濾液、17bNF的甲苯混懸液濾液按30％:70％至70％:30％比例混合，或者更好是按40％:60％至60％:40％比例混合，或者再更好是按50％:50％比例混合；或

取17bNF的四氫呋喃溶液，或者將17bNF的四氫呋喃溶液分別與17bNF的丙酮溶液、17bNF的異丁醇溶液、17bNF的乙酸異丙酯溶液、17bNF的2-丁酮溶液、17bNF的乙酸乙酯混懸液濾液、17bNF的乙腈混懸液濾液、17bNF的甲苯混懸液濾液、17bNF的甲基叔丁基醚混懸液濾液按30％:70％至70％:30％比例混合，或者更好是按40％:60％至60％:40％比例混合，或者再更好是按50％:50％比例混合；或

取17bNF的乙酸乙酯混懸液濾液，或者將17bNF的乙酸乙酯混懸液濾液分別與17bNF的丙酮溶液、17bNF的2-丁酮溶液、17bNF的乙腈混懸液濾液按30％:70％至70％:30％比例混合，或者更好是按40％:60％至60％:40％比例混合，或者再更好是按50％:50％比例混合；或

取17bNF的丙酮溶液，或者將17bNF的丙酮溶液分別與17bNF的異丁醇溶液、17bNF的乙酸異丙酯溶液、17bNF的2-丁酮溶液、17bNF的甲苯混懸液濾液按30％:70％至70％:30％比例混合，或者更好是按40％:60％至60％:40％比例混合，或者再更好是按50％:50％比例混合；或

取17bNF的異丁醇溶液，或者將17bNF的異丁醇溶液分別與17bNF的乙酸異丙酯溶液、17bNF的乙腈混懸液濾液、17bNF的2-丁酮溶液、17bNF的甲苯混懸液濾液、17bNF的水混懸液濾液、17bNF的甲基叔丁基醚混懸液濾液按30％:70％至70％:30％比例混合，或者更好是按40％:60％至60％:40％比例混合，或者再更好是按50％:50％比例混合；或

將17bNF的乙酸異丙酯溶液與17bNF的2-丁酮溶液按30％:70％至70％:30％比例混合，或者更好是按40％:60％至60％:40％比例混合，或者再更好是按50％:50％比例混合；或

將17bNF的乙腈混懸液濾液分別與17bNF的2-丁酮溶液、17bNF的甲基叔丁基醚混懸液濾液按30％:70％至70％:30％比例混合，或者更好是按40％:60％至60％:40％比例混合，或者再更好是按50％:50％比例混合；或

取17bNF的2-丁酮溶液，或者將17bNF的2-丁酮溶液分別與17bNF的甲苯混懸液濾液、17bNF的水混懸液濾液、17bNF的甲基叔丁基醚混懸液濾液按30％:70％至70％:30％比例混合，或者更好是按40％:60％至60％:40％比例混合，或者再更好是按50％:50％比例混合；

d、將上述17bNF在單一溶劑中的溶液或混懸濾液，或17bNF在二種溶劑中的溶液或混懸濾液的混合液在自然環境或類似條件下揮干。