[發(fā)明專利]黃夾次甙乙多晶型的晶型特征、制備方法及在抗癌上的應用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201710358086.9
• 申請日: 2017-05-19
• 公開（公告）號: CN108948119A
• 公開（公告）日: 2018-12-07
• 發(fā)明（設計）人: 梁純;劉海濱;張澤明;宋國強;李雨珊;張偉強
• 申請（專利權）人: 恩智（廣州）醫(yī)藥科技有限公司;恩智生物科技有限公司
• 主分類號: C07J19/00
• 分類號: C07J19/00;A61P35/00
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 劉玥

本發(fā)明提供了化合物黃夾次甙乙(17beta?Neriifolin)(以下簡稱17bNF)的多種晶型制備方法及其在抗腫瘤方面的應用。本發(fā)明中首次提供在自然界不存在的17bNF的四種無溶劑化晶型、無定形粉末、以及11種包括乙醇等溶劑化的多晶型固體的制備方法，以及通過X射線粉末衍射等晶體學研究手段對這些晶型所做的鑒定和表征。此外，通過裸鼠動物試驗對其中的5種晶型固體進行了抗癌活性試驗，因此提供了17bNF各種晶型在抗腫瘤、抗癌癥上的應用。

發(fā)明領域

本發(fā)明涉及17bNF的多種在自然界不存在的固態(tài)形式，即17bNF的多晶型物和無定形物的發(fā)現(xiàn)以及這些新形式的制備方法。

發(fā)明背景

癌細胞是變異的細胞，可無限增值，侵蝕周圍健康的組織細胞，并且容易轉移和擴散。目前，常規(guī)治療癌癥的藥物在殺死癌細胞的同時都會對健康的組織細胞產(chǎn)生嚴重的損傷。專利號CN 104736157 A記載了一種能夠摧毀腫瘤細胞而對正常細胞和組織不會造成重大損害的活性藥物，命名為17β-neriifolin，即本發(fā)明所述的17bNF。

17bNF的化學名為:

(3β,5β)-3-[(6-deoxy-3-O-methyl-α-L-glucopyranosyl)oxy]-14-hydroxycard-20(22)-enolide。具有以下結構：

不同17bNF晶型由于分子構象不同，晶體的物理性質會有差異，在相關藥物制備中也會影響藥物的穩(wěn)定性，溶解性、溶解速度以及活性等。制劑專家可根據(jù)不同晶型的特征選用和設計不同的輔料和藥物劑型。在制備過程中，不同晶型的形成也會受到溶液量以及環(huán)境條件的影響。

在實驗室中，晶體的不同晶型可通過這些晶型的熱行為及X射線粉末衍射等進行區(qū)分，熱行為可通過熱重分析(TGA)和差示掃描熱量法(DSC)等技術進行測量。

本發(fā)明提供了在自然界不存在的17bNF的四種無溶劑化晶型，分別定義為晶型Ⅰ(17bNF-I)、晶型Ⅱ(17bNF-II)、晶型Ⅲ(17bNF-III)和晶型Ⅳ(17bNF-IV)；；十一種溶劑化合物，分別定義為晶型0(17bNF-0)、晶型Ⅴ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ、晶型Ⅷ、晶型Ⅸ、晶型Ⅹ、晶型Ⅺ、晶型Ⅻ、晶型ⅩⅢ和晶型ⅩⅣ。還有無定型的17bNF，以及它們的制備方法、表征數(shù)據(jù)以及應用方法。

發(fā)明概述

本發(fā)明的一個方面提供了一種選自以下的數(shù)據(jù)為特征的17bNF新晶型：粉末X-射線衍射圖譜特征峰2θ值主要為6.0°±0.2°、12.0°±0.2°、13.4°±0.2°、14.9°±0.2°、16.0°±0.2°、17.1°±0.2°、18.1°±0.2°、19.6°±0.2°、20.0°±0.2°、21.1°±0.2°、25.5°±0.2°；吸熱峰約為156℃和208℃的差示掃描量熱熱譜；在200℃前失重約6.4％的TGA圖譜，該晶型為乙醇溶劑化合物。所述固態(tài)晶型定義為17bNF晶型0(17bNF-0)。將該晶型加熱至180-200℃脫除溶劑后轉變?yōu)?7bNF晶型Ⅰ(17bNF-I)。

在另一方面，本發(fā)明提供了制備具有17bNF晶型0(17bNF-0)的至少一種特征(諸如此處公開的XRPD峰和/或DSC峰和/或TGA數(shù)據(jù))的方法，包括如下步驟：取17bNF固體在50％-95％的乙醇水溶液中加熱回流溶解；將上述溶液在室溫條件下靜置析晶；過濾并收集、干燥固體。

在另一方面，本發(fā)明提供以選自以下數(shù)據(jù)為特征的17bNF新晶型：粉末X-射線衍射圖譜特征峰2θ值主要為6.1°±0.2°、11.2°±0.2°、11.4°±0.2°、12.2°±0.2°、15.5°±0.2°、16.4°±0.2°、17.5°±0.2°、19.7°±0.2°、20.4°±0.2°，吸熱峰約為228℃的DSC熱譜，以及在250℃前失重約0.6％的TGA圖譜。所述固態(tài)晶型定義為晶型Ⅰ(17bNF-I)。