[發明專利]一種扭曲型酰胺及其合成方法

在審

• 申請號: 201710357366.8
• 申請日: 2017-05-19
• 公開（公告）號: CN108948024A
• 公開（公告）日: 2018-12-07
• 發明（設計）人: 劉汝章;李梅
• 申請（專利權）人: 揚州大學
• 主分類號: C07D487/08
• 分類號: C07D487/08;C07D487/04;C07D471/08
• 代理公司: 南京理工大學專利中心 32203
• 代理人: 鄒偉紅

本發明公開了一種扭曲型酰胺及其合成方法，其步驟為：1）在醋酸鈀和三叔丁基磷的催化下，將酮和芳基鹵代物溶于四氫呋喃中加熱回流反應18?24小時，取得2位芳基取代的酮；2）將2位芳基取代的酮與碘烯烴在鉀氫作用下進行烷基化反應，取得烯烴類化合物；3）將烯烴類化合物與烯丙基溴在Hoveyda?Grubbs第二代催化劑作用下，用二氯甲烷做溶劑，取得烯丙基溴化物；再加入疊氮化納、二甲亞砜和N,N?二甲基甲酰胺，室溫攪拌反應18?20小時，取得烯丙基疊氮產物；4）將烯丙基疊氮產物溶于二氯乙烷，回流下加入路易斯酸，回流過夜，取得目標化合物扭曲型酰胺。本發明在已報道的扭曲型酰胺的基礎之上，在N的鄰位引入取代基團，使扭曲角度發生變化，從而對其活性的研究有了更大的拓展空間。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種扭曲型酰胺及其合成方法。

背景技術

酰胺是一種經典的含氮化合物，其獨特的物理和化學特性，使得它在人類生活中有著廣泛的應用。傳統的酰胺，氮上孤對電子和羰基的π電子云發生完全共軛，因此，在有機官能團中，它相對穩定。而扭曲型酰胺，就是在外力作用下，使酰胺鍵發生旋轉，從而控制酰胺鍵的扭曲程度，保證扭曲型酰胺在醫藥應用中作為過渡態的穩定性。近年來，扭曲型酰胺是一個新興的比較熱門的研究領域：在醫藥領域，扭曲型酰胺可通過扭曲角度，選擇性的抑制或促進水解酶的活性；在材料領域，扭曲型酰胺可引入到聚氨酯材料中，改善材料性能。

現有技術中，合成扭曲型酰胺所涉及到的方法如下：

1.烯烴交叉復分解

烯烴復分解反應，是指在含有貴金屬的烯烴交叉偶聯催化劑催化下碳碳雙鍵或碳碳叁鍵切斷并重組的有機化學反應過程，是目前比較常用的一種碳骨架改造手段。可以利用目標產物中的兩個雙鍵，使用Hoveyda-Grubbs第二代催化劑(結構式如下)進行關環復分解反應來得到產物。經證實，Hoveyda-Grubbs第二代催化劑不僅對于高張力的環狀烯烴，而且對于低張力的環狀烯烴以及空間位阻較大的多取代環狀烯烴的開環聚合都表現出特殊的高催化活性，特別適用于空間位阻較大的三、四取代烯烴。

Hoveyda-Grubbs第二代催化劑

2.施密特反應(Schmidt)：

施密特重排反應指的是疊氮酸和羧酸在路易斯酸或硫酸的催化下重排生成異氰酸酯并水解生成少一碳伯胺的反應。自上世紀九十年代以來，施密特反應，作為合成含氮化合物的經典方法，已取得長遠的發展，并且由此反應所得的產物也已經廣泛應用到天然產物的全合成中，為醫藥行業的發展做出了突出貢獻。Aubé課題組也早已報道過，分子內施密特反應利用正離子-π相互作用或正離子-孤對電子的相互作用，可以制備新型的Aubé類扭曲型酰胺。截止目前，施密特反應在有機合成學、天然產物全合成方面、藥物化學等多領域證實了其自身價值，為醫藥行業及工業方面做出了突出貢獻。

烯丙基疊氮‐分子內施密特反應涉及的反應式如下：

發明內容

本發明的目的在于提出一種扭曲型酰胺及其合成方法。

實現本發明目的的技術解決方案是：一種扭曲型酰胺，其扭曲角度在20-70^o之間，具體結構式如下：

一種合成上述扭曲型酰胺的方法，包括如下步驟：

1)芳基化反應

操作步驟：在醋酸鈀和三叔丁基磷的催化作用下，以叔丁醇鈉為堿，將4-叔丁基環己酮和4-溴苯甲醚溶于四氫呋喃中加熱回流反應18-24小時，取得2位芳基取代的酮I；

2)烷基化反應