[發(fā)明專(zhuān)利]合成普拉格雷的中間體及其制備方法和合成普拉格雷的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710357049.6
• 申請(qǐng)日: 2017-05-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107056803B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-06-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張輔民;彭蕊;唐世忠
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 蘭州大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D495/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D495/04;C07C45/63;C07C49/573
• 代理公司: 北京中恒高博知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11249
• 代理人: 陸菊華

本發(fā)明公開(kāi)了一種合成普拉格雷的中間體，及其制備方法，和利用該中間體合成普拉格雷的方法。本發(fā)明通過(guò)在氧化劑的作用下，環(huán)丙基?2?氟芐基酮與不同的氯源化合物反應(yīng)得到中間體，與2?氧代?2,4,5,6,7,7a?六氫噻吩并[3,2?c]吡啶鹽酸鹽縮合再通過(guò)乙酰化生成普拉格雷，合成路線簡(jiǎn)單、成本低廉、操作方便。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種合成普拉格雷的中間體，及其制備方法，利用該中間體合成普拉格雷的方法。

背景技術(shù)

普拉格雷(Prasugal)，其中文的化學(xué)名為2-[2-(乙酰氧基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，CAS號(hào)為150322-43-3。普拉格雷是新一代強(qiáng)效噻蒽并吡啶類(lèi)抗血小板藥，其結(jié)構(gòu)式為：

目前的合成路線包括以環(huán)丙基-2-氟芐基酮為原料，與液溴反應(yīng)得到α-環(huán)丙羰基-2-氟芐溴，再與2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽或?qū)妆交撬猁}反應(yīng)，生成5-(α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶后，再經(jīng)乙酸酐乙酰化可制得。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提出一種合成普拉格雷的中間體，使得普拉格雷的合成成本更低廉，操作更方便，更符合綠色化學(xué)的要求。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：一種合成普拉格雷的中間體，該中間體的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

一種如上所述合成普拉格雷的中間體制備方法，包括以下過(guò)程：在氧化劑的作用下，環(huán)丙基-2-氟芐基酮與不同的氯源化合物反應(yīng)。

進(jìn)一步地，所述氯源化合物為氯化鐵、氯化鋅、氯化鋁、氯化鎂、氯化錫、六水合三氯化鐵或氯化亞鐵。

進(jìn)一步地，所述氧化劑為二醋酸碘苯、二三氟醋酸碘苯、高碘酸鈉或間氯過(guò)氧苯甲酸。

一種采用如上所述中間體來(lái)合成普拉格雷的方法，包括以下步驟：

⑴、在堿和添加劑的作用下，將該中間體與2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽反應(yīng)轉(zhuǎn)化成

⑵、在堿的作用下，步驟⑴制得的產(chǎn)品與乙酸酐反應(yīng)生成普拉格雷。

進(jìn)一步地，步驟⑴中，所述堿為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、吡啶、吡啶衍生物、二異丙基乙二胺、磷酸鉀、氫氧化鉀或氫氧化鈉。

進(jìn)一步地，步驟⑴中，所述添加劑為分子篩或無(wú)水硫酸鈉。

進(jìn)一步地，所述分子篩包括和分子篩。

進(jìn)一步地，步驟⑵中，所述堿為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、吡啶、吡啶衍生物、二異丙基乙二胺、磷酸鉀、氫氧化鉀或氫氧化鈉。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：通過(guò)在氧化劑的作用下，環(huán)丙基-2-氟芐基酮與不同的氯源反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)中間體，再與2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽縮合再通過(guò)乙酰化生成普拉格雷，合成路線簡(jiǎn)單、成本低廉、操作方便。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述，本部分的描述僅是示范性和解釋性，不應(yīng)對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍有任何的限制作用。

一種合成普拉格雷的方法，包括如下步驟：

(a)、在氧化劑的作用下，不同的氯源化合物與環(huán)丙基-2-氟芐基酮反應(yīng)，反應(yīng)溫度的區(qū)間為0℃到100℃，生成一種合成普瑞格雷的中間體化合物：