[發明專利]一種含有左乙拉西坦藥物組合物的注射劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201710356332.7
• 申請日: 2017-05-19
• 公開（公告）號: CN107115293A
• 公開（公告）日: 2017-09-01
• 發明（設計）人: 劉英甜;王宇杰
• 申請（專利權）人: 萬特制藥（海南）有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K47/12;A61K47/02;A61K47/26;A61K31/4015;A61P25/08
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技術領域

本申請屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種含有左乙拉西坦藥物組合物的注射劑及其制備方法。

背景技術

全球每年大約新發生200萬例癲癇。其中發達國家中癲癇的發病率約為每年每十萬人中有50人。同樣，癲癇的發病率在發展中國家中也顯著增高，為每十萬人中有 100人。我國約有900萬癲癇患者，其中600萬病人每年仍有發作，而且每年都會出現 40 萬新發病例。癲癇患者的死亡危險性大約是普通人群的二至四倍（死亡可能和基礎疾病，自殺，事故或者癲癇狀態有關）。根據國際抗癲癇聯盟（ILAE）的調查，患有癲癇的年輕人的死亡率是正常年輕人的 4 倍。

左乙拉西坦（Levetiracetam）的化學名為 (-)-(S)-[α]- 乙基 -2- 氧代 -1- 吡咯烷乙酰胺，是一種新型的結合SV2A（突觸小泡蛋白2A）的同種型的膽堿能激動劑的抗癲癇藥物，與其他抗癲癇藥物的結構不同，其確切抗癲癇機制尚不明，但與傳統抗癲癇藥物作用于離子通道或興奮性、抑制性神經遞質系統不同。左乙拉西坦幾乎具備了較好的抗癲癇藥物的所有藥動學特性：生物利用度高、線性曲線、低蛋白結合率、無肝酶誘導作用。多種動物模型顯示左乙拉西坦具有抗癲癇特性。

左乙拉西坦由比利時UCB公司研發的一種新型抗癲癇藥，商品名為KEPPRA^?，于1999 年左乙拉西坦片獲 FDA 批準，上市劑型包括注射劑、片劑、口服溶液、緩釋片。在美國，該產品被表示為輔助性口服治療，用于治療1月齡和更大年齡的成人和兒童的部分發作性癲癇，其中患有癲癇，成年人中的肌陣攣發作以及年齡為12歲及以上的青少年肌陣攣性癲癇（JME）和6歲及以上成人和兒童特發性全身性癲癇的原發性全身性強直陣攣性發作。

［（R）－2－（2－氧代－1－吡咯烷）丁酰胺是左乙拉西坦的光學異構體，對于抑制癲癇發作只有輕微或者不明顯的藥效作用。雜質控制是藥品質量的重要組成部分，由此，在制備注射液時，最大限度的去除該雜質，有利于提高左乙拉西坦注射劑的產品質量及安全性，對提高患者臨床用藥安全有重大意義。

發明內容

本申請的目的在于提供一種工藝簡單、成本低、穩定性較好的左乙拉西坦注射劑及制備方法。［（R）－2－（2－氧代－1－吡咯烷）丁酰胺是左乙拉西坦的光學異構體，對于抑制癲癇發作只有輕微或者不明顯的藥效作用。故本申請采用特殊的制備工藝，即在制備過程中加入陰離子聚丙烯酰胺，由于［（R）－2－（2－氧代－1－吡咯烷）丁酰胺在溶液中呈陽電性，利用陰離子聚丙烯酰胺對陽離子的強吸附作用，可以有效的去除注射劑中的原料藥帶入的［（R）－2－（2－氧代－1－吡咯烷）丁酰胺；最終得到的左乙拉西坦注射劑中幾不含有［（R）－2－（2－氧代－1－吡咯烷）丁酰胺。

本申請中提供的含有左乙拉西坦藥物組合物的注射劑，包括由左乙拉西坦、酸性化合物、堿性化合物、滲透壓調節劑組成的左乙拉西坦藥物組合物和注射用水。左乙拉西坦注射液中左乙拉西坦的濃度為90~110mg/mL；酸性化合物為醋酸、檸檬酸、磷酸鹽中的一種或幾種；堿性化合物為醋酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、檸檬酸鈉、磷酸鹽中的一種或幾種；其pH調節劑為酸性化合物溶液，或堿性化合物溶液，如醋酸溶液、檸檬酸溶液、磷酸鹽溶液、醋酸鈉溶液、氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、檸檬酸鈉溶液；滲透壓調節劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露醇中的一種或幾種。

本申請中提供的含有左乙拉西坦藥物組合物的注射劑，其中包含：左乙拉西坦90~110mg/mL、酸性化合物0.5~6mg/mL、堿性化合物0.5~6mg/mL、滲透壓調節劑5~150mg/mL和注射用水；該注射液的 pH 值為4.5~6.5。

本申請中提供的含有左乙拉西坦藥物組合物的注射劑，其中包含：左乙拉西坦95~105mg/mL、酸性化合物1~3mg/mL、堿性化合物1~3mg/mL、滲透壓調節劑9~50mg/mL和注射用水；該注射液的pH值為5.0~6.0。

本申請中提供的左乙拉西坦注射液的制備方法如下：

（1）稱取處方量酸性化合物、堿性化合物及滲透壓調節劑加入大約處方量的60% 的注射用水中，攪拌使其溶解，和/或，用pH調節劑控制溶液體系的pH范圍為4.5~6.5，得溶液Ⅰ；

（2）稱取處方量的左乙拉西坦加入溶液Ⅰ中，得溶液Ⅱ；

（3）向溶液Ⅱ中加入0.5~3.0mg/mL活性炭，攪拌10~30min，靜置10-30min，進行脫碳處理，得溶液Ⅲ；

（4a）將溶液Ⅲ采用聚丙烯酰胺樹脂吸附，得溶液Ⅳ；