[發(fā)明專(zhuān)利]一種含有左乙拉西坦藥物組合物的注射劑及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710356332.7
• 申請(qǐng)日: 2017-05-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107115293A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-09-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉英甜;王宇杰
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 萬(wàn)特制藥（海南）有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/08
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/08;A61K47/12;A61K47/02;A61K47/26;A61K31/4015;A61P25/08
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本申請(qǐng)屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有左乙拉西坦藥物組合物的注射劑及其制備方法。

背景技術(shù)

全球每年大約新發(fā)生200萬(wàn)例癲癇。其中發(fā)達(dá)國(guó)家中癲癇的發(fā)病率約為每年每十萬(wàn)人中有50人。同樣，癲癇的發(fā)病率在發(fā)展中國(guó)家中也顯著增高，為每十萬(wàn)人中有 100人。我國(guó)約有900萬(wàn)癲癇患者，其中600萬(wàn)病人每年仍有發(fā)作，而且每年都會(huì)出現(xiàn) 40 萬(wàn)新發(fā)病例。癲癇患者的死亡危險(xiǎn)性大約是普通人群的二至四倍（死亡可能和基礎(chǔ)疾病，自殺，事故或者癲癇狀態(tài)有關(guān)）。根據(jù)國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）的調(diào)查，患有癲癇的年輕人的死亡率是正常年輕人的 4 倍。

左乙拉西坦（Levetiracetam）的化學(xué)名為 (-)-(S)-[α]- 乙基 -2- 氧代 -1- 吡咯烷乙酰胺，是一種新型的結(jié)合SV2A（突觸小泡蛋白2A）的同種型的膽堿能激動(dòng)劑的抗癲癇藥物，與其他抗癲癇藥物的結(jié)構(gòu)不同，其確切抗癲癇機(jī)制尚不明，但與傳統(tǒng)抗癲癇藥物作用于離子通道或興奮性、抑制性神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)不同。左乙拉西坦幾乎具備了較好的抗癲癇藥物的所有藥動(dòng)學(xué)特性：生物利用度高、線性曲線、低蛋白結(jié)合率、無(wú)肝酶誘導(dǎo)作用。多種動(dòng)物模型顯示左乙拉西坦具有抗癲癇特性。

左乙拉西坦由比利時(shí)UCB公司研發(fā)的一種新型抗癲癇藥，商品名為KEPPRA^?，于1999 年左乙拉西坦片獲 FDA 批準(zhǔn)，上市劑型包括注射劑、片劑、口服溶液、緩釋片。在美國(guó)，該產(chǎn)品被表示為輔助性口服治療，用于治療1月齡和更大年齡的成人和兒童的部分發(fā)作性癲癇，其中患有癲癇，成年人中的肌陣攣發(fā)作以及年齡為12歲及以上的青少年肌陣攣性癲癇（JME）和6歲及以上成人和兒童特發(fā)性全身性癲癇的原發(fā)性全身性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作。

［（R）－2－（2－氧代－1－吡咯烷）丁酰胺是左乙拉西坦的光學(xué)異構(gòu)體，對(duì)于抑制癲癇發(fā)作只有輕微或者不明顯的藥效作用。雜質(zhì)控制是藥品質(zhì)量的重要組成部分，由此，在制備注射液時(shí)，最大限度的去除該雜質(zhì)，有利于提高左乙拉西坦注射劑的產(chǎn)品質(zhì)量及安全性，對(duì)提高患者臨床用藥安全有重大意義。

發(fā)明內(nèi)容

本申請(qǐng)的目的在于提供一種工藝簡(jiǎn)單、成本低、穩(wěn)定性較好的左乙拉西坦注射劑及制備方法。［（R）－2－（2－氧代－1－吡咯烷）丁酰胺是左乙拉西坦的光學(xué)異構(gòu)體，對(duì)于抑制癲癇發(fā)作只有輕微或者不明顯的藥效作用。故本申請(qǐng)采用特殊的制備工藝，即在制備過(guò)程中加入陰離子聚丙烯酰胺，由于［（R）－2－（2－氧代－1－吡咯烷）丁酰胺在溶液中呈陽(yáng)電性，利用陰離子聚丙烯酰胺對(duì)陽(yáng)離子的強(qiáng)吸附作用，可以有效的去除注射劑中的原料藥帶入的［（R）－2－（2－氧代－1－吡咯烷）丁酰胺；最終得到的左乙拉西坦注射劑中幾不含有［（R）－2－（2－氧代－1－吡咯烷）丁酰胺。

本申請(qǐng)中提供的含有左乙拉西坦藥物組合物的注射劑，包括由左乙拉西坦、酸性化合物、堿性化合物、滲透壓調(diào)節(jié)劑組成的左乙拉西坦藥物組合物和注射用水。左乙拉西坦注射液中左乙拉西坦的濃度為90~110mg/mL；酸性化合物為醋酸、檸檬酸、磷酸鹽中的一種或幾種；堿性化合物為醋酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、檸檬酸鈉、磷酸鹽中的一種或幾種；其pH調(diào)節(jié)劑為酸性化合物溶液，或堿性化合物溶液，如醋酸溶液、檸檬酸溶液、磷酸鹽溶液、醋酸鈉溶液、氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、檸檬酸鈉溶液；滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露醇中的一種或幾種。

本申請(qǐng)中提供的含有左乙拉西坦藥物組合物的注射劑，其中包含：左乙拉西坦90~110mg/mL、酸性化合物0.5~6mg/mL、堿性化合物0.5~6mg/mL、滲透壓調(diào)節(jié)劑5~150mg/mL和注射用水；該注射液的 pH 值為4.5~6.5。

本申請(qǐng)中提供的含有左乙拉西坦藥物組合物的注射劑，其中包含：左乙拉西坦95~105mg/mL、酸性化合物1~3mg/mL、堿性化合物1~3mg/mL、滲透壓調(diào)節(jié)劑9~50mg/mL和注射用水；該注射液的pH值為5.0~6.0。

本申請(qǐng)中提供的左乙拉西坦注射液的制備方法如下：

（1）稱(chēng)取處方量酸性化合物、堿性化合物及滲透壓調(diào)節(jié)劑加入大約處方量的60% 的注射用水中，攪拌使其溶解，和/或，用pH調(diào)節(jié)劑控制溶液體系的pH范圍為4.5~6.5，得溶液Ⅰ；

（2）稱(chēng)取處方量的左乙拉西坦加入溶液Ⅰ中，得溶液Ⅱ；

（3）向溶液Ⅱ中加入0.5~3.0mg/mL活性炭，攪拌10~30min，靜置10-30min，進(jìn)行脫碳處理，得溶液Ⅲ；

（4a）將溶液Ⅲ采用聚丙烯酰胺樹(shù)脂吸附，得溶液Ⅳ；