[發明專利]一種用于口服給藥的多糖膽鹽脂質體及其制備方法

在審

• 申請號: 201710354886.3
• 申請日: 2017-05-19
• 公開（公告）號: CN107007553A
• 公開（公告）日: 2017-08-04
• 發明（設計）人: 李菲;畢研平;王建筑
• 申請（專利權）人: 泰山醫學院
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/715;A61K47/28;A61P37/04
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技術領域

本發明屬于中藥制劑技術領域，具體的說是一種用于口服給藥來提高機體免疫力的多糖膽鹽脂質體及其制備方法。

背景技術

蟲草、黃精、黃芪、靈芝等補益類中藥具有固本培元、扶正祛邪之功效，能夠提高機體抗病能力。而某些食物如松花粉、海參等也具備這種增強體質的作用。如松花粉被稱為“益壽粉”，食用歷史久遠，有松花糕、松花酒等諸多傳統食品。松花粉始載于東漢《神農本草經》，稱松花粉“氣味甘平無毒，久服輕身益氣延年”。海參不僅是珍貴的食品，也是名貴的藥材，《本草綱目拾遺》中記載“其性溫補，足敵人參”。

現代研究發現，上述中藥及食物提高機體免疫力的主要成分均為多糖，另外還相繼發現海藻等植物中的多糖也具有相同活性。從這些動植物中提取到的多糖具有促進細胞免疫和體液免疫反應的作用，從而提高機體免疫力，是一種廣譜免疫促進劑。但是，多糖分子量太大，且具有強親水性，因此口服吸收困難，臨床應用難以達到理想的藥理活性。

脂質體是單層或多層磷脂雙分子層形成的封閉球形泡囊，是一種良好的藥物載體。在脂質體膜中加入膽鹽形成的脂質體為膽鹽脂質體，最初主要用于增加藥物的透皮吸收，近幾年來在增加藥物的口服吸收方面受到重視。膽鹽脂質體口服后既可抵抗胃腸道膽汁對脂質體的破壞作用，又具有高度變形性，可透過比自身尺寸小數十倍的孔隙。因此，將多糖制成膽鹽脂質體，利用其高度變形性和良好的生物相容性可增加多糖的口服吸收，起到提高機體免疫力的作用。

發明內容

本發明提供了一種用于口服給藥的多糖膽鹽脂質體及其制備方法，可促進多糖的口服吸收，起到提高機體免疫力的作用。

本發明提供的一種口服給藥的多糖膽鹽脂質體，藥物為蟲草多糖、海藻多糖、松花粉多糖、黃芪多糖、黃精多糖、靈芝多糖、海參多糖，或其混合物，輔料為磷脂、膽固醇和膽鹽。其中，磷脂為大豆磷脂（SPC）、氫化大豆磷脂（HSPC）、蛋黃卵磷脂（EPC）、二棕櫚酰磷脂酰膽堿（DPPC）、二油酰磷脂酰乙醇胺（DOPE）、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE）、磷脂酰乙醇胺（PE），或其混合物；膽鹽為膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、牛黃膽酸鈉、甘氨膽酸鈉，或其混合物。

本發明提供的一種口服給藥的多糖膽鹽脂質體，磷脂與膽鹽的摩爾比為2:1-10:1，磷脂與多糖的質量比為5:1-50:1，磷脂與膽固醇的摩爾比為2:1-8:1。

本發明提供的一種口服給藥的多糖膽鹽脂質體的制備工藝，包括以下步驟：

（1）采用逆向蒸發法制備多糖膽鹽脂質體，取磷脂、膽固醇和膽鹽，溶于有機溶劑，脂質濃度為5-50 mg/mL，得有機相。所述有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、乙醚、丙酮或混合物；

（2）將多糖溶解于0.01M pH7.4磷酸鹽緩沖液，得水相；

（3）將水相注入有機相中，有機相和水相體積比3:1-5:1，冰水浴條件下脈沖超聲，形成穩定的W/O型乳劑；

（4）旋轉蒸發除去有機溶劑，液體形成粘稠膠質狀。加入含1-5%甘露醇的pH6.8磷酸鹽緩沖液，繼續旋蒸至膠質物分散于溶液中，得多糖膽鹽脂質體懸液；

（5）將多糖膽鹽脂質體懸液脈沖超聲1-5 min，高壓勻質機乳勻（壓力200-800 bar，循環2-6次），經0.45 μm/0.22μm微孔濾膜過濾，得到多糖膽鹽脂質體溶液；

（6）溶液分裝于西林瓶，經過-70 ℃預凍12 h，然后壓力30 Pa、溫度-45 ℃冷凍干燥24 h，25℃干燥8 h，即得到多糖膽鹽脂質體固體粉末。

將本發明制得的多糖膽鹽脂質體固體粉末加入適宜輔料后，可制成顆粒劑、膠囊劑、片劑（包括口含片、口溶片、分散片、泡騰片、普通片、包衣片等）等口服給藥的劑型。

將本發明制得的多糖膽鹽脂質體固體粉末制成口服劑型，加入的稀釋劑包括但不限于淀粉、預膠化淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、微晶纖維素等纖維素類、甘露醇等糖醇類、二水硫酸鈣等無機鹽類等。

將本發明制得的多糖膽鹽脂質體固體粉末加工制成口服劑型，加入的粘合劑包括但不限于淀粉、預膠化淀粉、羥丙甲纖維素等纖維素類的衍生物、明膠、阿拉伯膠、聚維酮等。

將本發明制得的多糖膽鹽脂質體固體粉末加工制成口服劑型，加入的崩解劑包括但不限于淀粉、L-HPC、羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、泡騰崩解劑等。

將本發明制得的多糖膽鹽脂質體固體粉末加工制成口服劑型，加入的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、PEG-6000、微粉硅膠、十二烷基硫酸鈉等。