[發明專利]一種2,5,6?三甲氧基?3?吡啶甲酸的合成方法

在審

• 申請號: 201710351572.8
• 申請日: 2017-05-18
• 公開（公告）號: CN107286084A
• 公開（公告）日: 2017-10-24
• 發明（設計）人: 馬敬祥
• 申請（專利權）人: 康化（上海）新藥研發有限公司
• 主分類號: C07D213/80
• 分類號: C07D213/80;C07D213/803;C07D213/65;C07D213/69
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司31113
• 代理人: 張勁風

技術領域

本發明涉及到2,5,6-三甲氧基-3-吡啶甲酸（CAS：1364917-20-3）的合成。

背景技術

2,5,6-三甲氧基-3-吡啶甲酸作為精細化工原料，醫藥中間體得到廣泛應用。但是迄今為止關于其合成方法未見公開報道。

發明內容

本發明的目的是提供一種2,5,6-三甲氧基-3-吡啶甲酸的合成方法， 主要解決現在未見其有效合成方法的技術問題。

本發明的技術方案為：一種2,5,6-三甲氧基-3-吡啶甲酸的合成方法，其特征是包括以下步驟：第一步，2-氯-3-羥基吡啶在N,N-二甲基甲酰胺中和甲醇鈉反應后加入碘甲烷，得到化合物1，產物無需提純，直接用于下一步反應；第二步，化合物1 和甲醇鈉反應，攪拌過夜，得到化合物2； 第三步， 室溫下，化合物2在乙酸鈉的乙酸溶液中和溴反應，得到化合物3；第四步， 化合物3和甲醇鈉在N,N-二甲基甲酰胺中反應，2-位溴被甲氧基選擇性取代，得到化合物4；第五步，在低溫下化合物4和正丁基鋰在四氫呋喃中反應，然后加入固體二氧化碳，室溫反應，經鹽酸酸化，得到目標化合物5，在乙醇中重結晶純化。

合成線路如下：

。

上述反應中，步驟1中2-氯-3-羥基吡啶、N,N-二甲基甲酰胺冰浴下加入甲醇鈉，2-氯-3-羥基吡啶在N,N-二甲基甲酰胺中和甲醇鈉反應時間為10-30分鐘，優選反應時間為20分鐘；步驟2反應溫度為50-70℃，優選反應溫度為60℃；步驟4反應溫度為80-100℃，優選反應溫度為90℃；步驟5所述低溫為-70～-90℃，優選反應溫度為-78℃；反應液用1 N鹽酸酸化。

本發明的有益效果是：所用試劑便宜，反應條件簡單，目標產物和中間體無需色譜柱純化；在乙醇中重結晶即可得到高純度的目標產物。

具體的實施方式

實施例1：

步驟1：

向三口燒瓶中加入2-氯-3-羥基吡啶 （5.0 g, 39.0 mmol）， N,N-二甲基甲酰胺 （60 mL）；在冰浴中加入甲醇鈉 （2.30 g, 43 .0 mmol）。 反應液室溫攪拌20分鐘。在冰浴中加入碘甲烷（8.20 g, 58.0 mmol），室溫攪拌40分鐘。加入水（120 mL），乙酸乙酯萃取 （100 mL x 3）;有機相合并，用水 （100 mL x 2）和飽和食鹽水 （100 mL）洗滌，硫酸鈉干燥，過濾。 濾液旋干得到黃色液體，化合物1 （5.58 g, 39.0 mmol, 100 %），直接用于下一步反應；

步驟2：

向三口燒瓶中加入化合物1 （5.58 g, 39.0 mmol）， N,N-二甲基甲酰胺 （60 mL）和甲醇鈉 （6.20 g, 115.0 mmol）；反應液在60℃攪拌過夜。反應液冷卻至室溫，加入水（120 mL），乙酸乙酯萃取 （80 mL x 3）;有機相合并，用水 （100 mL x 2）和飽和食鹽水 （100 mL）洗滌，硫酸鈉干燥，過濾。 濾液旋干得到黃色液體，化合物2 （4.0 g, 28.9 mmol, 74 %）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 3.87 (s, 3 H), 4.05 (s, 3 H), 6.84 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 7.71 (m, 1 H) ppm；

步驟3：

向三口燒瓶中加入化合物2 （20.0 g, 140.0 mmol），乙酸鈉（35.5 g, 430.0 mmol）和乙酸（250 mL）；加入液溴（19.0 mL, 370.0 mmol），室溫攪拌2小時。反應液倒入碎冰（250 g），用質量百分濃度25%氫氧化鈉溶液中和至pH等于9；乙酸乙酯萃取 （200 mL x 3）;有機相合并，用質量百分濃度10%亞硫酸鈉溶液 （150 mL）和飽和食鹽水 （150 mL）洗滌，硫酸鈉干燥，過濾。 濾液旋干得到白色固體，化合物3 （25.7 g, 86.5 mmol, 62 %）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 3.87 (d, J = 0.8 Hz, 3 H), 4.00 (d, J = 1.2 Hz, 3 H), 7.21 (d, J= 0.8 Hz, 1 H) ppm；

步驟4：