[發(fā)明專利]一種克里唑替尼中間體制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710348511.6
• 申請日: 2017-05-17
• 公開（公告）號: CN107417603B
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 彭學(xué)東;張梅;趙金召;馮亦奇
• 申請（專利權(quán)）人: 張家港威勝生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D213/73
• 分類號: C07D213/73;C07D401/14
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11250
• 代理人: 張建綱

本發(fā)明為抗腫瘤分子靶向藥物克里唑替尼的合成方法，屬于制藥領(lǐng)域。涉及一種克里唑替尼中間體的合成方法，包括兩種還原工藝，一種溴代反應(yīng)工藝，反應(yīng)步驟如下：還原工藝一：化合物(R)?3?[1?(2,6?二氯?3?氟苯基)乙氧基]?2?硝基吡啶與連二硫酸鈉，在機械化學(xué)條件下發(fā)生還原反應(yīng)，生成(R)?3?[1?(2,6?二氯?3?氟苯基)乙氧基]?2?氨基吡啶；還原工藝二：化合物(R)?3?[1?(2,6?二氯?3?氟苯基)乙氧基]?2?硝基吡啶溶于有機溶劑中，催化加氫，還原生成(R)?3?[1?(2,6?二氯?3?氟苯基)乙氧基]?2?氨基吡啶；溴代反應(yīng)工藝：將上述化合物與過硫酸氫鉀和溴化鹽反應(yīng)，得到克里唑替尼中間體。該工藝成本低，原材料易購買，操作簡便安全，收率高，適用于大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體的制備領(lǐng)域，具體涉及一種克里唑替尼中間體的制備方法。

背景技術(shù)

克里唑替尼(crizotinib)化學(xué)名稱：3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-氨基吡啶，分子式C₂₁H₂₂C_l2FN₅O，分子量449，白色粉末，結(jié)構(gòu)如圖1所示。其是由輝瑞公司研發(fā)的用于治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性的非小細胞肺癌(NSCLC)的小分子激酶抑制劑，是目前唯一一個治療該類疾病的藥物，2011年8月獲FDA批準在美國上市，隨后在韓國、日本、歐盟上市，2013年1月獲SFDA批準在中國上市，商品名(中文商品名為賽瑞克)。本品以ALK、肝細胞生長因子受體(C-met，HGFR)和酪氨酸激酶受體(RON)為靶點，通過抑制ALK和C-met磷酸化阻斷腫瘤細胞生長和存活。

合成克里唑替尼的一般方法如圖2所示。從圖中可見，化合物7是合成克里唑替尼的關(guān)鍵中間體，其分子結(jié)構(gòu)式如圖3所示。

克里唑替尼的重要中間體，即化合物7的一般合成方法如圖4所示。

現(xiàn)有方法用鐵粉還原導(dǎo)致工藝流程長，三廢多，對環(huán)境污染大，導(dǎo)致生產(chǎn)成本高，后處理麻煩，生產(chǎn)效率低。N-溴代丁二酰亞胺(NBS)同樣具有生產(chǎn)成本高，后處理麻煩等問題

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種可在工業(yè)上簡便及低成本合成克里唑替尼中間體(化合物7)的新方法。包括兩種還原工藝，以及一種溴代反應(yīng)工藝，其合成路線如圖5所示。

還原工藝一：

(1)化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶與連二硫酸鈉(Na₂S₂O₄，保險粉)，加入一定量的堿和水，在機械化學(xué)條件下發(fā)生還原反應(yīng)，生成(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶(1)，得到粗品。

(2)將粗品與水混合，攪拌，過濾，得精制化合物1。

還原工藝二：

(1)化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶溶于有機溶劑中，催化加氫，加入鈀或鉑類催化劑，維持反應(yīng)溫度和氫氣壓力不變的條件下發(fā)生還原反應(yīng)，生成(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶；

(2)將反應(yīng)液過濾，加水，萃取分液，干燥，濃縮得所需化合物1。

溴代反應(yīng)工藝：

(1)將化合物1溶于乙腈或二氯甲烷中，加入過硫酸氫鉀和溴化鈉水溶液中，維持反應(yīng)溫度T不變，反應(yīng)完畢，濃縮，得到(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶粗品。

(2)將粗品與水混合，攪拌，過濾，得克里唑替尼中間體化合物7。