[發明專利]一種克里唑替尼中間體制備方法

有效

• 申請號: 201710348511.6
• 申請日: 2017-05-17
• 公開（公告）號: CN107417603B
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發明（設計）人: 彭學東;張梅;趙金召;馮亦奇
• 申請（專利權）人: 張家港威勝生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D213/73
• 分類號: C07D213/73;C07D401/14
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司 11250
• 代理人: 張建綱

1.一種克里唑替尼中間體的合成方法，包括一種還原工藝，以及一種溴代反應工藝，其特征在于：

還原工藝：

(1)化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶與Na₂S₂O₄，加入一定量的堿和水，在機械化學條件下發生還原反應，生成(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶，得到粗品，其中，化合物(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶與Na₂S₂O₄、堿、水的投料摩爾比為1:1～3:3～5:5～10；

(2)將粗品與水混合，攪拌，過濾，得精制化合物1；

溴代反應工藝：

(1)將化合物1溶于乙腈或者二氯甲烷中，加入過硫酸氫鉀和溴化鹽水溶液中，維持溫度T不變，反應完畢，濃縮，得到(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶粗品，所述溴化鹽選自溴化鈉、溴化鉀、溴化鎂中的任意一種；

(2)將粗品與水混合，攪拌，過濾，得克里唑替尼中間體。

2.根據權利要求1所述的一種克里唑替尼中間體的合成方法，其特征在于：在還原工藝一步驟(1)中，所述堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀和碳酸氫鉀中的任意一種。

3.根據權利要求1所述的一種克里唑替尼中間體的合成方法，其特征在于：在溴代反應步驟(1)中，溫度選擇范圍0～25℃，過硫酸氫鉀與溴化鹽的投料摩爾比為1:1～2。

4.根據權利要求1所述的一種克里唑替尼中間體的合成方法，其特征在于：在溴代反應步驟(1)中，化合物(1)的乙腈溶液滴加到過硫酸氫鉀和溴化鹽水溶液中進行反應，滴加的速度為20～30g/min。