[發(fā)明專利]一種沃拉帕沙中間體的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201710346647.3
• 申請日: 2017-05-17
• 公開（公告）號: CN108947947A
• 公開（公告）日: 2018-12-07
• 發(fā)明（設計）人: 姚云凡;甄志彬;王博;張翔;高世靜;劉昆;陶新華
• 申請（專利權）人: 北京新領先醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司
• 主分類號: C07D307/92
• 分類號: C07D307/92
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供了一種沃拉帕沙中間體的制備方法，屬于化學藥物合成技術領域。所述的方法按以下步驟實現(xiàn)：步驟一：四氫呋喃溶劑中，化合物VRPX?100 被硼烷二甲硫醚選擇性還原羧基生成醇VRPX?101:步驟二：步驟一所得醇中間體，不經(jīng)分離，被三氧化硫吡啶氧化，得到VRPX?200。本發(fā)明方法穩(wěn)定提高了反應總收率，由20～60%提高至70～80%；降低了生產(chǎn)操作難度，安全風險，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)公斤級規(guī)模。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物領域，涉及一種沃拉帕沙中間體VRPX-200的制備方法。

背景技術

硫酸沃拉帕沙是一種蛋白酶激活受體-1(PAR-1)拮抗劑，適用于有心肌梗死(MI)或外周動脈疾病(PAD) 病史的患者減少血栓性心血管事件。硫酸沃拉帕沙片已被證實可以降低心血管死亡、MI、中風和緊急冠狀動脈血運重建的組合終點發(fā)生率。硫酸沃拉帕莎片(商品名Zontivity)由默沙東開發(fā)研制，2014.2歐洲上市，2014.5獲FDA批準在美國上市。

沃拉帕沙中間體VRPX-200的制備方法公開于CN 101137647A，該路線中，化合物VRPX-100在草酰氯/DMF作用下，轉(zhuǎn)化為酰氯化合物VRPX-102，隨后在鈀碳催化下，氫氣還原得到VRPX-200，反應方程式如下：

上述方法存在以下缺點：

1)酰氯化合物VRPX-102極易水解，要求反應體系為無水壞境，對反應溶劑、試劑無水要求較高，反應全程無水操作，反應條件苛刻。

2)氫化還原時，需要使用無水鈀碳，無水鈀碳極易自燃，安全隱患極高。

3)收率不易控制，波動較大20～60％。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種沃拉帕沙中間體VRPX-200的產(chǎn)業(yè)化制備方法，以克服現(xiàn)有工藝中存在的反應條件苛刻、安全隱患高、收率不穩(wěn)定等技術難點。

為解決以上技術問題，本發(fā)明采取的技術方案如下：

1)步驟一：四氫呋喃溶劑中，化合物VRPX-100的羧基被硼烷二甲硫醚選擇性還原生成醇VRPX-101:

2)步驟二：步驟一所得醇中間體VRPX-101，不經(jīng)分離，被三氧化硫吡啶氧化，得到VRPX-200，具體反應過程見下式。

步驟一反應溫度為-15～5℃；優(yōu)選-5～0℃，硼烷二甲硫醚：VRPX-100的當量配比為1～3：1；優(yōu)先 1.5：1；步驟二三氧化硫吡啶：VRPX-101的當量配比為1～2：1；優(yōu)先1.3：1；

有益效果：本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比有如下特點：

1、本發(fā)明采用全新反應，與現(xiàn)有技術不同，不選用草酰氯/DMF作用和鈀碳催化，克服了其易自燃的缺點，試劑化學性質(zhì)較穩(wěn)定，安全風險較??；同時本發(fā)明意外獲知，本發(fā)明步驟(一)采用還原能力適中的還原劑硼烷二甲硫醚，以及在特定的反應配比及反應溫度，可以高選擇性的還原羧基，其得率大大增加，同時本發(fā)明比較了不同配比、溫度等因素，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明為最佳選擇，高于或低于本發(fā)明保護范圍其得率都大大減少，詳見實施例與對比例比較。

2、本發(fā)明步驟(二)采用合適的反應配比，可以方便的將醇VRPX-101氧化為醛VRPX-200，兩步總收率穩(wěn)定，達到70～80％。

3、本發(fā)明避免產(chǎn)生酰氯化合物VRPX-102，故反應溶劑、試劑無水要求不高較高，反應溫和。

綜上所述：本發(fā)明變更反應路線，選用合適的還原劑、物料配比、反應溫度，達到了以下效果：

1)穩(wěn)定提高了反應總收率(由20～50％提高至70～80％)；