[發明專利]一種pH響應與協同治療的靶向小分子前藥的制備方法

有效

• 申請號: 201710345179.8
• 申請日: 2017-05-16
• 公開（公告）號: CN106924749B
• 公開（公告）日: 2019-12-03
• 發明（設計）人: 許志剛;侯美麗;高永娥;馬曉倩;康躍軍;汪敏
• 申請（專利權）人: 西南大學
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54;A61K31/704;A61K31/519;A61K9/107;A61K49/00;A61P35/00
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本發明涉及藥物化學的合成領域，更具體地涉及到一種pH響應與協同治療的靶向兩親性小分子前藥的制備方法，它是基于阿霉素的酸性響應兩親性小分子前藥的制備方法和用途。兩親性小分子前藥的制備方法包括以下步驟：（1）基于親水性藥物分子氨甲喋呤（MTX）的化學修飾改性，在氨甲喋呤中小位阻的羥基處引入叔丁氧羰基保護的pH響應性肼鍵；（2）肼基脫叔丁氧羰基保護后，引入阿霉素（DOX）疏水性藥物分子，獲得pH響應的兩親性小分子前藥；所得兩親性小分子前藥可自組裝成藥物納米膠束，并可選擇性地釋放出藥物，且具有靶向傳遞、高藥物上載量、刺激響應控制的藥物釋放、高膠束穩定性等優點。可有效解決疏水性藥物分子的水溶性和結合納米藥物傳遞的特點。

技術領域

本發明涉及化學藥物領域，具體涉及一種pH響應與協同治療的靶向兩親性小分子前藥的制備與用途。

背景技術

氨甲蝶呤（Methotrexate，MTX，別名：(+)-氨甲蝶呤，甲氨基葉酸，分子式：C₂₀H₂₂N₈O₅，CAS號：60388-53-6），是葉酸拮抗劑，與葉酸差異僅在N10上的NH上的氫改為甲基(CH₃)，以及環上C4酮基改為氨基(NH₂)，故可與葉酸競爭同一酵素，通過對二氫葉酸還原酶的抑制而達到阻礙腫瘤細胞DNA的合成，從而抑制腫瘤細胞的生長與繁殖，抗代謝療法的抗癌藥物。同時由于與葉酸結構相近，氨甲蝶呤可與細胞表面的葉酸受體進行特異性結合使藥物能夠集中在葉酸受體比較多的癌細胞內。此外，氨甲蝶呤與葉酸性質相似，具有較好的親水性。鹽酸阿霉素（Doxorubicin, DOX）別名多柔比星，阿霉素等。分子式：C₂₇H₂₉NO₁₁，CAS號：23214-92-8），是一種抗腫瘤抗生素，有效抑制RNA和DNA的合成，具有廣泛的抗譜性，對急性白血病，乳腺癌以及肝癌等多種腫瘤具有很好的治療效果。研究證明，DOX藥物呈交叉耐藥性，并與MTX具有一定的協同治療作用，因此設計一種集MTX和DOX于一體的智能型藥物遞送系統對于解決治療效率低，藥物耐藥性強等問題具有非常強的現實意義。

由于抗癌藥物往往表現出水中溶解度低以及藥物靶向遞送性弱等特點，在實際化療過程中，對正常組織或細胞有較大的細胞毒性，影響了腫瘤治療的難度與周期，因而提高藥物水溶性及其靶向性等具有重大的科學與實際意義。小分子藥物遞送系統可有效結合小分子藥物和生物納米技術等優點，可選擇性地將藥物遞送至病灶，減低毒副作用的同時可有效提高了藥物的醫療療效。一些研究報道中，通常將抗癌藥物與親水性的聚合物例如聚乙二醇等通過酯鍵或酰胺鍵結合形成納米粒子，酯鍵與酰胺鍵往往需要體內的酯酶或酰胺酶的存在才可斷裂，而酯酶在體內是廣泛分布的，酰胺酶含量較低，因而難以實現藥物的可控釋放，此外這種策略由于存在較大比例的載體成分，藥物上載量不高，不能實現無載體的藥物遞送。例如： CN103285400B公開了一種酸敏感聚合物前藥的合成及應用，抗癌藥物阿霉素與A-B型兩嵌段聚合物通過縮醛鍵鏈接，并制得聚乙二醇親水嵌段為外表面，疏水藥物為疏水核的前藥膠束納米顆粒，并通過物理包埋的形式包埋另外一種抗癌藥物，增強了對癌細胞的殺傷能力。

發明內容

本發明旨在針對現有抗腫瘤藥物載體含量高，藥物上載量低及藥物釋放不可控等缺陷，提供一種pH響應與協同治療的靶向兩親性小分子前藥的制備及應用。本發明具體技術方案如下。

一種pH響應與協同治療的靶向兩親性小分子前藥制備方法包括以下步驟：

（1）在冰浴和氬氣(Ar)氛圍條件下，將氨甲喋呤（MTX）溶于無水N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，往溶液中分別加入N-羥基丁二酰亞胺（NHS）和1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽（EDC·HCl）；

（2）將步驟（1）得到的溶液在冰水浴中攪拌30 min；