[發(fā)明專利]一種pH響應與協同治療的靶向小分子前藥的制備方法

有效

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• 申請日: 2017-05-16
• 公開（公告）號: CN106924749B
• 公開（公告）日: 2019-12-03
• 發(fā)明（設計）人: 許志剛;侯美麗;高永娥;馬曉倩;康躍軍;汪敏
• 申請（專利權）人: 西南大學
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54;A61K31/704;A61K31/519;A61K9/107;A61K49/00;A61P35/00
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1.一種pH響應與協同治療的靶向兩親性小分子前藥的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

（1）在冰浴和氬氣(Ar)氛圍條件下，將氨甲喋呤（MTX）溶于無水N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，往溶液中分別加入N-羥基丁二酰亞胺（NHS）和1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽（EDC·HCl）；

（2）將步驟（1）得到的溶液在冰水浴中攪拌30 min；

（3）再往步驟（2）的溶液中加入肼基甲酸丁酯（BH）的無水DMF溶液，室溫避光攪拌24 h，在去離子水中進行沉淀，抽濾并用丙酮清洗，獲得中間產物，即pH響應的氨甲喋呤前驅體（MTX-BH）；

（4）將步驟（3）得到的MTX-BH加入二氯甲烷（DCM）和三氟乙酸（TFA）體積比為1：1的混合液中，避光攪拌30 min；旋轉蒸發(fā)除去溶劑，得到黃色的固體；

（5）將步驟（4）得到的固體溶解于甲苯中，旋轉蒸發(fā)除去甲苯，重復三次，最后再用乙醚清洗三次，旋轉蒸發(fā)除去乙醚，這樣得到脫叔丁氧羰基保護的MTX-BH藥物前驅體；

（6）將步驟（5）得到的脫叔丁氧羰基保護的MTX-BH藥物前驅體溶于無水DMF中，加入阿霉素（DOX）的甲醇溶液，室溫避光反應72 h，最后在甲醇中透析除去未反應的DOX即可得到所需產物（MTX-DOX），即pH響應與協同治療的靶向兩親性小分子前藥MTX-DOX。

2.根據權利要求1所述的一種pH響應與協同治療的靶向兩親性小分子前藥的制備方法，其特征在于： 所述步驟（1）中MTX、NHS、EDC·HCl三者物質的量的比為1:1:1-1:1.5:1.5，需要將MTX、NHS、EDC·HCl三者完全溶解在DMF中。

3.根據權利要求1所述的一種pH響應與協同治療的靶向兩親性小分子前藥的制備方法，其特征在于： 所述步驟（3）中BH與步驟（1）中MTX的物質的量的比為1:1-1.5:1。

4.根據權利要求1所述的一種pH響應與協同治療的靶向兩親性小分子前藥的制備方法，其特征在于： 所述步驟（4）中每1 mmol MTX-BH需要DCM和TFA混合溶液為20 mL。

5.根據權利要求1所述的一種pH響應與協同治療的靶向兩親性小分子前藥的制備方法，其特征在于： 所述步驟（6）中脫叔丁氧羰基保護的MTX-BH藥物前驅體與DOX物質的量比為1:2-1:3。

6.根據權利要求1所述的一種pH響應與協同治療的靶向兩親性小分子前藥的制備方法，其特征在于：所述步驟（4）、（5）和（6）需要連續(xù)進行；所述步驟（5）和（6）中的脫叔丁氧羰基保護后的MTX-BH放置時間不可超過一周。