[發明專利]一種伊拉地平雜質Ⅰ的制備方法

在審

• 申請號: 201710337691.8
• 申請日: 2017-05-15
• 公開（公告）號: CN107151234A
• 公開（公告）日: 2017-09-12
• 發明（設計）人: 陳用芳;李斌;徐剛
• 申請（專利權）人: 重慶康刻爾制藥有限公司
• 主分類號: C07D271/12
• 分類號: C07D271/12
• 代理公司: 重慶中流知識產權代理事務所(普通合伙)50214
• 代理人: 胡長生

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，涉及一種伊拉地平雜質Ⅰ的制備方法。

背景技術

伊拉地平是一種新型的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，由瑞士山德士(Sandoz)公司開發，1989年2月由英國汽巴嘉基(Ciba-Geigy)公司首次批準上市。伊拉地平通過擴張血管，減少周圍血管阻力，增加冠脈血流量，改善心肌供氧功能而達到降低血壓的目的。伊拉地平具有較強的血管擴張作用，而無心臟抑制作用，幾乎不引起反射性心動過速。臨床和動物實驗證明，該藥具有明顯的降壓作用和抗動脈粥樣硬化作用，通過維持或恢復左心室內皮下的血流，防止局部缺血性損害，改善心絞痛及充血性心力衰竭病人的運動量，在治療高血壓的同時，對心臟有保護作用。伊拉地平能增加鈉離子和水的排泄，有利尿作用，能擴張腎輸出動脈，減少腎毛細血管壓，對腎有保護作用。據報導，研究人員發現治療高血壓藥伊拉地平還可以延緩、甚至中止帕金森氏癥病情。

伊拉地平是苯并呋咱二氫吡啶類化合物，其合成比較復雜，特別是原料的純化尤為困難。美國專利US7329756公開的采用苯并噁二唑-4-甲醛(化合物1)，乙酰乙酸甲酯(化合物3)，以及市場上易于購買的3-氨基巴豆酸異丙酯(化合物4)為原料合成伊拉地平，是目前較為容易實現的工業化合成方法，具體合成路線如下：

專利US7329756對該合成方法進行了詳細的闡述，研究中通過理論推導及高效液相色譜和質譜等手段發現，按照上述合成路線化合物1及化合物3以哌啶和冰醋酸為催化劑進行脫水反應過程中會產生一種雜質(為與其它雜質區別，將該雜質稱之為伊拉地平雜質Ⅰ)，所述伊拉地平雜質Ⅰ是由苯并噁二唑-4-甲醛(化合物1)與冰醋酸縮合脫水反應生成，其結構式如下：

伊拉地平雜質Ⅰ在制備化合物2的過程中產生，并可能殘留至最終產品伊拉地平中去，影響最終產品伊拉地平的質量，并且，分離困難。

顯然，制備出純度較高的伊拉地平雜質Ⅰ并對其特征和性質進行研究，這對于優化或簡化伊拉地平的合成路線及工藝條件十分必要。并且，將伊拉地平雜質Ⅰ用于伊拉地平工藝開發過程的方法學研究，且作為對照品用于伊拉地平關鍵中間體(化合物2)的質量研究都十分必要。

發明內容

本發明的目的在于提供一種伊拉地平雜質Ⅰ的制備方法，所得伊拉地平雜質Ⅰ的純度可達98％以上，可作為對照品用于伊拉地平關鍵中間體(化合物2)的質量研究，為伊拉地平的工藝優化提供理論支持。

為解決上述技術問題，本發明的技術方案如下：

一種伊拉地平雜質Ⅰ的制備方法，其特征在于：以2-乙酰基-3-苯并呋咱-4-基-丙烯酸甲酯為原料，在堿性有機條件下發生脫乙酰基反應，經分離得到伊拉地平雜質Ⅰ，反應式如下：

進一步的，所述伊拉地平雜質Ⅰ的制備方法，具體包括以下步驟：

S1、將5-10g 2-乙酰基-3-苯并呋咱-4-基-丙烯酸甲酯加入到120-250ml有機溶劑中攪拌，充分溶解后加入10-30ml堿溶液，進行升溫回流反應；

S2、減壓濃縮步驟S1所得反應液，除去低沸點組分；

S3、用濃鹽酸調節步驟S2的濃縮液至PH＝3，加入30-80ml乙酸乙酯萃取，有機層分離，加入5-10g無水硫酸鈉干燥有機層，過濾，濃縮濾液；

S4、將步驟S3所得濃縮物過柱分離純化；其中，分離純化洗脫液為乙酸乙酯和正己烷組合物，且乙酸乙酯和正己烷組合物的體積配比為2:1；

S5、濃縮步驟S4得到的純化液，加入有機溶劑中升溫溶解，后降溫結晶，過濾，60℃干燥得伊拉地平雜質Ⅰ。

進一步的，所述步驟S1中的有機溶劑為二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、無水乙醇、無水甲醇、1,4-二氧六環或丙酮。

進一步的，所述步驟S1中的有機溶劑為甲醇或丙酮。

進一步的，所述步驟S1中的堿溶液為碳酸鉀溶液、碳酸鈉溶液、碳酸氫鈉溶液、氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液。

進一步的，所述步驟S1中的堿溶液為氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液。

進一步的，所述步驟S1中堿溶液濃度以質量百分比計為5％。

進一步的，所述步驟S1中升溫回流反應時間為10-12h。

進一步的，所述步驟S5中加入的有機溶劑為四氫呋喃、無水乙醇、無水甲醇、1,4-二氧六環、丙酮、乙酸乙酯，乙酸異丙酯或石油醚，加入量為5-10mL。

進一步的，所述步驟S5中加入的有機溶劑為丙酮或乙酸乙酯。