[發明專利]一種通過希夫堿載藥的兩親性聚碳酸酯聚乙二醇聚合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710336880.3
• 申請日: 2017-05-14
• 公開（公告）號: CN107141464B
• 公開（公告）日: 2019-02-19
• 發明（設計）人: 陳立江;崔慶國;王欣;劉舉
• 申請（專利權）人: 遼寧大學
• 主分類號: C08G64/42
• 分類號: C08G64/42;C08G64/30;C08G64/18;A61K47/60;A61K31/12;A61K31/366;A61K31/365;A61K31/192;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 金春華

本發明涉及一種通過希夫堿載藥的兩親性聚碳酸酯聚乙二醇聚合物及其制備方法和應用，屬于高分子化學、生物醫藥載體材料方向。具體來講，將聚乙二醇作為親水嵌段，可通過希夫堿連接難溶性抗腫瘤藥物的碳酸酯結構作為疏水嵌段，制備成不同分子量的多功能生物可降解的聚合物載體材料。該聚合物載體材料具有兩親性特性，可以用于制備該藥物的聚合物納米膠束，能夠提高該難溶性藥物的溶解性和生物利用度，而且聚合物還具有pH敏感性，由于腫瘤部位的微酸性環境，可實現靶向性釋放藥物，藥物釋放后剩余的骨架結構親水性較好，可以快速被組織代謝，生物相容性極好。聚合物材料的制備過程簡潔高效，可用于多方向延伸化推廣和大批量的生產制備。

技術領域

本發明屬于生物材料、高分子材料和藥學載體材料技術領域，具體涉及一種通過pH敏感鍵載藥的生物可降解的高分子聚合物載體材料的制備。

背景技術

新技術日新月異，藥物新劑型的發展也是一片欣欣向榮。通過使用高分子聚合物作為載體材料來制備納米粒的給藥方式越來越受到專家學者的重視，這是種“送快遞”的給藥方式，將難容的、毒副作用大的、生物利用度低的藥物使用聚合物“包裹”成納米粒，主動或被動的輸送到目標位置，提高藥物的有效給藥量，降低毒副作用，提高生物利用度，達到增強療效的目的。所以在本領域研制的新的藥物劑型是不斷研制的課題。

發明內容

為了解決上述存在的技術問題，本發明提供一種通過希夫堿載藥的兩親性聚碳酸酯聚乙二醇聚合物及其制備方法和應用。

本發明希夫堿結構將疏水性藥物鏈接到生物可降解的兩親性嵌段高分子聚合物載體材料上，不但能夠改善藥物因為親水性不好引起的難以吸收、生物利用度差等一系列缺點，還能在水溶液中制備成聚合物膠束納米給藥系統，具有被動靶向作用，也進一步提要藥物的生物利用度，降低藥物毒副作用。因此對兩親性嵌段高分子聚合物的研究開發有重要意義。

本發明的目的是通過下述技術方案實現的：

一種通過希夫堿載藥的兩親性聚碳酸酯聚乙二醇聚合物，具有如(I)所示的結構式

其中R₁為H或CH₃；R₂為苯；R₃為含醛基、酮羰基或經修飾后含有醛基、酮羰基的藥物活性結構，x、y、z為聚合度。

優選地，其中聚乙二醇嵌段的分子量為1000～20000Da，占聚合物結構的總分子量的10％～90％。

優選地，所述R₃為水溶性較差的藥物，如姜黃素、青蒿素、鬼臼毒素、大黃酸等。

優選地，所述通過希夫堿載藥的兩親性聚碳酸酯聚乙二醇聚合物的制備方法，包括如下步驟：

1)與通過NaH催化劑拔氫，聚合成醚，得到結構，其中R₁為H或CH₃；R₂為苯；

2)經酸水解后得到結構；

3)結構與三光氣或氯甲酸乙酯在三乙胺或吡啶作用下獲得結構；

4)結構與PEG在催化劑作用下聚合，并通過沉淀后得到聚合物結構：

其中x、y、z為聚合度；

5)對步驟4)獲得的聚合物結構中的硝基進行還原得到含氨基聚合物結構；

6)含氨基聚合物與含醛基、酮羰基或經修飾后含有醛基、酮羰基的R₃活性結構在微酸性環境通過希夫堿鍵進行連接即得到權利要求1中的目標聚合物結構。

優選地，所述步驟2)中酸水解選用的為pH為1～3的鹽酸或硫酸溶液。