[發(fā)明專利]注射用載藥脂肪乳及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201710333416.9
• 申請日: 2017-05-12
• 公開（公告）號: CN107126415A
• 公開（公告）日: 2017-09-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 曾陵
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州富士萊醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/44;A61K47/24;A61K47/26;A61K47/10;A61K47/12;A61K47/28
• 代理公司: 常熟市常新專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙)32113
• 代理人: 朱偉軍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑及其制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種注射用載藥脂肪乳，并且還涉及其制備方法。

背景技術(shù)

前述的注射用載藥脂肪乳(lipoid/fat emulsion)是以植物油(主要成分為脂肪酸甘油三酯)為油相，輔以磷脂為乳化劑等滲劑和注射用水乳化制得的水包油(O/W)型乳劑，是一種以脂肪油為軟基質(zhì)而被磷脂膜包封的微粒體分散系。按照其臨床用應(yīng)不同分為營養(yǎng)型脂肪乳和載藥型脂肪乳。

脂肪乳作為藥物載體具有降低藥物的毒性或刺激性、靶向性或淋巴系統(tǒng)分布性、提高藥物溶解度、工藝與質(zhì)量的可控性等優(yōu)點(diǎn)，作為新型給藥系統(tǒng)近來受到廣泛關(guān)注。

難溶性藥物制劑歷來是藥物制劑領(lǐng)域中的一個(gè)難點(diǎn)。早期注射用脂肪乳主要用于非胃腸道給藥和營養(yǎng)補(bǔ)給，注射用脂肪乳所形成的脂肪微粒與天然乳糜微粒相似，易被人體吸收利用。由于注射用脂肪乳的親油特性和獨(dú)特的穩(wěn)定性，使得注射用載藥脂肪乳作為一種新型的藥物劑型，因而近年來圍繞注射用載藥脂肪乳的相關(guān)技術(shù)被不斷刷新。由于供注射用載藥脂肪乳中大部分藥物都分布于油相或油水界面，因而得以提高藥物的溶解性能，防止藥物與血管內(nèi)壁直接接觸，避免由藥物導(dǎo)致的局部或全身毒性。

在現(xiàn)有技術(shù)中，注射用載藥脂肪乳主要使用進(jìn)口的蛋黃卵磷脂作為乳化劑，如中國專利CN103816120B“含有維生素K1的脂肪乳劑”和CN103271824B“一種脂肪乳注射液的制備方法”，國家藥品標(biāo)準(zhǔn)“丙泊酚注射用脂肪乳”，均使用蛋黃卵磷脂作為注射用載藥脂肪乳的乳化劑，同時(shí)根據(jù)具體情況，還添加其他助乳化劑。

蛋黃卵磷脂來源于禽類卵黃，常采用有機(jī)溶劑提純法和超臨界CO₂萃取法。由于來源有限，相對于大豆磷脂生產(chǎn)工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高。同時(shí)使用蛋黃卵磷脂作為乳化劑制備的注射用載藥脂肪乳依然存在乳粒大小分布不均，無法進(jìn)行除菌過濾，存放期內(nèi)乳粒發(fā)生聚合，乳劑分層的現(xiàn)象。這些情況，與注射用載藥脂肪乳的處方構(gòu)成及制備工藝均有密切的聯(lián)系。因此探索得以彌補(bǔ)前述欠缺的注射用載藥脂肪乳及其制備方法具有積極意義，下面將要介紹的技術(shù)方案便是在這種背景下產(chǎn)生的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種有助于滿足在安全范圍內(nèi)增加乳化劑的用量要求而藉以體現(xiàn)對注射用載藥理想的乳化效果、有利于保障乳粒大小的均勻性而藉以方便除菌過濾、有益于改善注射用載藥脂肪乳在存放期內(nèi)的穩(wěn)定性而藉以避免在存放期內(nèi)乳粒發(fā)生聚合以及乳劑產(chǎn)生分層現(xiàn)象的注射用載藥脂肪乳。

本發(fā)明的另一任務(wù)在于提供一種注射用載藥脂肪乳的制備方法，該方法工藝步驟簡短、無需受苛刻的工藝要素和設(shè)備制約、制備成本低并且能保障注射用載藥脂肪乳的技術(shù)效果得以全面體現(xiàn)。

本發(fā)明的任務(wù)是這樣來完成的，一種注射用載藥脂肪乳，在其所形成的每1000ml的成品脂肪乳液中包含：脂溶性藥物活性劑0.5-20g、注射用油脂10-200g、乳化劑10-100g、助乳化劑0.1-50g、滲透壓調(diào)節(jié)劑10-100g和pH調(diào)節(jié)劑10-50g，余為注射用水。

在本發(fā)明的一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述的脂溶性藥物活性劑為溶解度隨pH值的變化而變化的并且載藥量為0.05-2％的丙泊酚、紫杉醇、長春瑞濱、長春新堿、前列腺素E1、尼莫地平、兩性霉素、維生素K或布比卡因。

在本發(fā)明的另一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述的注射用油脂為注射用大豆油、注射用茶油、注射用玉米油、注射用芝麻油、注射用橄欖油、注射用菜籽油、注射用蓖麻油或注射用鴉膽子油。

在本發(fā)明的又一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述的乳化劑為注射用大豆磷脂、注射用吐溫-80或注射用泊洛沙姆-188；所述的助乳化劑為油酸、油酸鈉、膽固醇、膽酸、膽酸鈉、去氧膽酸中的一種或幾種。

在本發(fā)明的再一個(gè)具體的實(shí)施例中，所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油、山梨醇、甘露醇或葡萄糖；所述的PH調(diào)節(jié)劑為0.1mol/L的氫氧化鈉溶液。

本發(fā)明的另一任務(wù)是這樣來完成的，一種注射用載藥脂肪乳的制備方法，包括以下步驟：

A)制備油相，稱取注射用油脂10-200g投入配有加熱裝置和攪拌裝置的容器中，在邊加熱邊攪拌狀態(tài)下依次加入稱取的脂溶性藥物活性劑0.5-20g、乳化劑10-100g和滲透壓調(diào)節(jié)劑10-100g并且繼續(xù)加熱攪拌，得到油相，待用；

B)制備水相，將稱取的50-75％的注射用水投入配有加熱器和攪拌器的加攪拌容器中加熱，開啟攪拌器，將稱取的助乳化劑0.1-50g投入加熱攪拌容器中，繼而攪拌，得到水相，待用；