[發明專利]一種恩替卡韋藥用組合物、制備方法及其應用

在審

• 申請號: 201710333110.3
• 申請日: 2017-05-12
• 公開（公告）號: CN107213130A
• 公開（公告）日: 2017-09-29
• 發明（設計）人: 盧恩先;李守峰;馬紅巖;呂少瓊;王碩
• 申請（專利權）人: 上海奧科達生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/26
• 分類號: A61K9/26;A61K9/36;A61K31/522;A61K47/26;A61K47/36;A61K47/12;A61K47/04;A61P1/16;A61P31/20
• 代理公司: 北京遞進知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11414
• 代理人: 郭超棟;齊樂

本發明公開了一種恩替卡韋的藥用組合物，所述組合物包括了恩替卡韋、填充劑、緩釋輔料、助流劑和潤滑劑；所述發明還提供了一種恩替卡韋藥用組合物的制備方法，制備方法采用單沖或旋轉壓片進行壓片，所得恩替卡韋緩釋骨架片與現有技術相比，緩釋作用顯著提高，提高了病人依從性，且降低了病人的經濟負擔，生產工藝簡單，極大降低生產工藝成本，具有工業實用性。

技術領域

本發明涉及一種恩替卡韋藥用組合物、制備方法及其應用，屬于醫藥制劑領域。

背景技術

慢性乙型肝炎是由于感染乙型肝炎病毒(HBV)引起的，需要長期治療。恩替卡韋適合于病毒復制活躍、血清轉氨酶ALT持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。和其它治療乙肝的藥相比，恩替卡韋有更好的療效和耐受性，副作用低，為世界衛生組織(WHO)推薦治療乙肝的首選藥物。恩替卡韋還可以預防接受免疫抑制劑治療患者的HBV再激活，以及預防乙肝的感染。目前，恩替卡韋國內外已上市的劑型有普通片劑，膠囊和分散片，有二種規格，即0.5mg和1.0mg，均為速釋制劑，一天服用一次。由于恩替卡韋劑量低，使其載藥量低于1％，為解決該藥在生產過程中的均一性問題，US6627224 B2披露了一種將恩替卡韋與粘合劑形成溶液后進行濕法制粒的制備方法，但該方法工藝復雜，生產成本較大。因此在恩替卡韋片劑制備中，低載藥量片劑的均一性問題始終無法通過簡單工藝得以解決。

乙肝治療時間比較長，一般可超過2年，停藥會使病情復發，這對患者來說不僅要忍受長期服藥帶來的不便，還需承擔高昂的醫藥費用。資料顯示：患者治療乙肝的平均費用約550元/月，而作為治療乙肝的首選藥，患者服用恩替卡韋的花費為820元/月。而典型口服緩釋制劑一般為一日服用一次，CN101028271 A和CN101028270 A公布了恩替卡韋緩釋膠囊和緩釋滲透片，但目的是為了得到平穩的血藥濃度，一天仍需給藥一次，并未提高患者的順應性，也未降低患者的治療的成本，且生產工藝較為復雜，生產成本也很高。而幾天甚至幾月給藥一次的劑型多為長效注射劑，如CN105722503A提到的恩替卡韋微球及包含其的非口服給藥用藥組合物，該緩釋注射劑需要在醫院注射，相較于口服制劑，對于治療周期長的藥物，病人依從性較低，甚至部分患者不愿接受注射給藥。再者，由于社會對健康的乙肝病毒攜帶者的一種歧視現象，有些乙肝病毒攜帶者不愿讓別人知道自己在服用該類藥物，這類患者更愿意接受服藥間隔周期長的藥物。順應性是影響藥物療效很重要的原因。因此急需開發一種恩替卡韋長效緩釋制劑，以滿足患者順應性的需求。

根據FDA公布的臨床藥理學和生物藥劑學資料顯示，恩替卡韋是一種強效藥，血藥濃度達到0.1ng/ml即能起效，有效性取決于最低血藥濃度Cmin，但Cmax過高會導致人體毒性的產生，恩替卡韋0.5mg規格的單劑量Cmax為4.9ng/ml。目前恩替卡韋尚未有其它的長效緩釋制劑報道和上市，發明人經過前期試驗的探索后，開始對于恩替卡韋的緩釋制劑開展研究，申請人發現，特別是在緩釋骨架片的研發中，緩釋骨架片也存在上述的技術問題，即低載藥量恩替卡韋均一度問題無法通過簡單工藝解決，另外，需要找到優秀的緩釋輔料，保證恩替卡韋的緩釋性能滿足長時間的緩釋要求，即使得恩替卡韋一次給藥后血藥水平長時間(1周)維持在最低起效血藥濃度以上，且不會顯著高于恩替卡韋速釋片的Cmax，這也是恩替卡韋緩釋制劑的技術問題。

發明內容

針對上述技術問題，發明人提供了一種恩替卡韋藥用組合物，所述藥用組合物包括恩替卡韋、填充劑、緩釋輔料、助流劑和潤滑劑，各組分含量以重量份表述，當恩替卡韋為1重量份時，填充劑為30-100重量份，所述緩釋輔料為20-85重量份，潤滑劑為0.5-2.0重量份，助流劑為0.2-2.0重量份，所述填充劑由乳糖和微晶纖維素組成，其中恩替卡韋與乳糖的重量比為1∶10-1∶25。

所述恩替卡韋藥用組合物為緩釋骨架片。