[發(fā)明專利]一種白蛋白結(jié)合型索拉非尼納米制劑及其制備方法

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• 申請日: 2017-05-12
• 公開（公告）號: CN107126564A
• 公開（公告）日: 2017-09-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳立江;王朝勃;李麗;張金鳳
• 申請（專利權(quán)）人: 遼寧大學(xué)
• 主分類號: A61K47/64
• 分類號: A61K47/64;A61K31/44;A61K9/19;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司21207
• 代理人: 胡洋

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種白蛋白結(jié)合型索拉非尼納米制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

索拉非尼(Sorafenib)是拜耳(Bayer)和奧尼克斯(Onyx)公司共同研發(fā)的口服多靶點抗癌藥，化學(xué)名為4-{4-[3(4-氯-3三氟甲基-苯基)-酰脲]苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，分子量為464.8，白色粉末，不溶于水。臨床用的是索拉非尼的甲苯磺酸鹽。由于索拉非尼溶解性能等原因(水中不溶，油中溶解度也較差)，生物利用度相當?shù)停苡绊懸蛩囟啵幬飫恿W(xué)參數(shù)個體差異大(變異系數(shù)百分比范圍從36％到91％)。目前市場上使用的制劑為甲苯磺酸索拉非尼片(Sorafenib Tablet)，商品名為多吉美(Naiver)。

白蛋白作為一種多功能的藥物靶向載體，因能被腫瘤組織優(yōu)先攝取而顯示出獨特的靶向腫瘤特性，同時白蛋白作為一種內(nèi)源性物質(zhì)能夠避免免疫系統(tǒng)的攝取。由于其結(jié)構(gòu)域I和III均有一個疏水性的袋狀結(jié)構(gòu)，能夠容納抗癌藥等多種結(jié)構(gòu)的疏水性化合物，并且白蛋白可通過非共價鍵與物質(zhì)緊密但可逆地結(jié)合，實現(xiàn)所運載物質(zhì)在體內(nèi)的運輸和在細胞表面的釋放，故白蛋白可認為是疏水性藥物在體內(nèi)的天然載體。

早在20世紀70年代已有制備白蛋白納米粒的相關(guān)報道，最初僅將其作為診斷劑，經(jīng)過近40年的發(fā)展，白蛋白納米粒已成為一種相對成熟的藥物傳遞系統(tǒng)。美國AbraxisBioScienceInc.公司開發(fā)的紫杉醇人血清白蛋白納米粒注射劑(商品名Taxol)獲得FDA批準上市，成為首個白蛋白納米粒給藥系統(tǒng)的成功案例。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是提供一種白蛋白結(jié)合型索拉非尼納米制劑及其制備方法，該索拉非尼納米制劑與現(xiàn)有市售索拉非尼制劑截然不同，將索拉非尼制備成白蛋白結(jié)合型納米制劑，且其工藝可行性高、制劑優(yōu)勢明顯，以期提高索拉非尼的治療效果。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種白蛋白結(jié)合型索拉非尼納米制劑，由活性成份索拉非尼和白蛋白制成。

所述的一種白蛋白結(jié)合型索拉非尼納米制劑，所述活性成分索拉非尼可以替換為索拉非尼鹽、索拉非尼衍生物或其前藥的至少一種。

所述的一種白蛋白結(jié)合型索拉非尼納米制劑，所述活性成份與白蛋白的質(zhì)量比為0.01:1～0.2:1；優(yōu)選的，索拉非尼：白蛋白＝0.05:1～0.1:1。

所述的一種白蛋白結(jié)合型索拉非尼納米制劑，所述白蛋白選自人血清白蛋白、牛血清白蛋白及其他種類白蛋白中的一種或兩種以上組合。優(yōu)選為牛血清白蛋白。

一種所述白蛋白結(jié)合型索拉非尼納米制劑的制備方法，包括以下步驟：

1)將活性成分索拉非尼溶于有機溶劑中配制成油相；

2)將白蛋白溶于水中配制成溶液，并用一種生物相容性酸調(diào)節(jié)該溶液的pH<6.0，并加入與步驟1)相同的有機溶劑將此溶液預(yù)飽和，制得水相；

3)將水相與油相混合，高速剪切后，高壓均質(zhì)，再經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶劑，即得白蛋白結(jié)合型索拉非尼納米制劑。

所述的制備方法，還包括步驟4)將白蛋白結(jié)合型索拉非尼納米制劑經(jīng)冷凍干燥，即得白蛋白結(jié)合型索拉非尼凍干粉。

所述的制備方法，步驟1)的有機溶劑為一種水不溶性有機溶劑與一種水溶性有機溶劑的混合；所述水不溶性有機溶劑為乙酸乙酯、氯仿、或二氯甲烷；所述水溶性有機溶劑為甲醇、乙醇或丙酮；水不溶性有機溶劑與水溶性有機溶劑的體積比為1:1～15:1，優(yōu)選3:1～5:1。所述步驟2)中與步驟1)相同的有機溶劑為水不溶性有機溶劑。

所述的制備方法，步驟1)油相中活性成分濃度為0.01g/ml～0.1g/ml；步驟2)水相中白蛋白濃度為0.01g/ml～0.1g/ml。

所述的制備方法，步驟2)中生物相容性酸為鹽酸、磷酸、枸櫞酸等，優(yōu)選為鹽酸。

所述的制備方法，步驟3)中高速剪切的條件為：速度5000～20000r/min，剪切時間2～20min。優(yōu)選的，剪切速度12000r/min，剪切時間5min。

所述的制備方法，步驟3)中高壓均質(zhì)的條件為：6000～18000psi，1～20個循環(huán)。優(yōu)選的，高壓均質(zhì)的條件為：6000psi預(yù)均質(zhì)3～4個循環(huán)，16000psi均質(zhì)10～15個循環(huán)。

所述的制備方法，步驟3)中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)條件為：溫度30℃，時間5min。

本發(fā)明的有益效果是：