[發明專利]一種鵝去氧膽酸的合成方法

在審

• 申請號: 201710328547.8
• 申請日: 2017-05-11
• 公開（公告）號: CN107383137A
• 公開（公告）日: 2017-11-24
• 發明（設計）人: 仇文衛
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙)31257
• 代理人: 董紅曼

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，涉及一種鵝去氧膽酸的合成方法。

背景技術

鵝去氧膽酸(3α，7α-二羥基-5β-膽甾烷-24-酸)Chendeoxycholic Acid(簡稱CDCA)，臨床上用作溶解膽固醇類結石和糾正飽和膽汁的藥物，主要作用是降低膽汁內膽固醇的飽和度，此外鵝去氧膽酸還具有顯著的平喘、抗炎、鎮咳和祛痰作用。鵝去氧膽酸還是昂貴的熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)的合成原料。熊去氧膽酸是名貴中藥熊膽所含的主要成分，在臨床上用于治療各種膽疾及消化道疾病。目前，傳統名貴藥用動物膽汁非常緊缺。因此，改進制備鵝去氧膽酸的方法對于進一步制備熊去氧膽酸具有重要意義。

鵝去氧膽酸主要由家禽或家畜膽汁提取而來。傳統的提取工藝操作復雜，收率低，不能滿足現代工業的需要。現有的鵝去氧膽酸的化學合成報道普遍存在收率較低，污染較大，使用價格貴的試劑等問題。CN102060902以膽酸為原料，經甲酯化，二乙酰化，氧化，水解，黃鳴龍還原制得鵝去氧膽酸，合成過程如下路線(A)所示。此合成路線缺點是用到了黃鳴龍還原，高溫及危險性太大，不適合工業化。

此外也有文獻《鵝去氧膽酸與熊去氧膽酸的合成工藝研究》(化學與生物工程，2014，31(1))以豬去氧膽酸為原料，經甲酯化后與對甲苯酰氯反應，然后消去、氧化、6/7位脫氫、環氧化、催化氫化、3位選擇性還原合成鵝去氧膽酸，合成過程如下路線(B)所示。此合成路線雖然以豬去氧膽酸為原料，但是總收率太低，只有26％，不適合工業化。

發明內容

本發明克服現有的技術缺陷，提供一種高效，簡便的化學方法來制備鵝去氧膽酸，所述方法工藝流程簡單、反應條件溫和、后處理簡便、成本低且環境友好。

本發明鵝去氧膽酸的合成方法，包括以下步驟：

步驟(a)，在溶劑中，式(1)所示的膽酸與N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)發生選擇性氧化反應，選擇性氧化3位羥基，得到式(2)化合物；

步驟(b)，在催化劑的作用下，式(2)化合物與醇發生酯化反應，得到式(3)化合物；

步驟(c)，在溶劑中，式(3)化合物與酸酐和堿發生酯化反應，得到式(4)化合物；

步驟(d)，在溶劑中，在催化劑的作用下，式(4)化合物與甲磺酰氯(MsCl)發生縮合反應，得到式(5)化合物；

步驟(e)，在溶劑中，式(5)化合物在乙酸鉀作用下發生消除反應，得到式(6)化合物；

生成的式(6)化合物，通過以下四種方法制備目標化合物式(I)鵝去氧膽酸。

方法一：

步驟(f)，在溶劑中，式(6)化合物與無機堿發生水解反應，得到式(7)化合物；

步驟(g)，在溶劑中，在催化劑的作用下，式(7)化合物發生催化氫化反應，得到式(8)化合物；

步驟(h)，在溶劑中，式(8)化合物與金屬氫化物發生還原反應，式(8)化合物羰基被還原，得到鵝去氧膽酸。

方法二：

得到的式(6)化合物采用步驟(f)同樣的操作制備式(7)化合物；

步驟(i)，在溶劑中，式(7)化合物與金屬氫化物發生還原反應，式(7)化合物羰基被還原，得到式(9)化合物；

步驟(j)，在溶劑中，在催化劑的作用下，式(9)化合物發生催化氫化反應，得到式(I)鵝去氧膽酸。

方法三：

步驟(k)，在溶劑中，式(6)化合物與金屬氫化物發生還原反應，式(6)化合物羰基被還原，得到式(10)化合物；

步驟(l)，在溶劑中，在催化劑的作用下，式(10)化合物發生催化氫化反應，得到式(11)化合物；

步驟(m)，在溶劑中，式(11)化合物與無機堿反應發生水解反應，得到式(I)鵝去氧膽酸。

方法四：

得到的式(6)化合物采用步驟(k)同樣的操作制備式(10)化合物；

步驟(n)，在溶劑中，式(10)化合物與堿反應發生水解反應，得到式(9)化合物；

得到的式(9)化合物采用步驟(j)同樣的操作制備目標化合物式(I)鵝去氧膽酸。

所述合成方法的反應過程如下路線(i)所示：

其中，R₁為C1～C20烷基；R₂為C1～C20烷基酰基。

優選地，R₁為C1-C8烷基；R₂為C1～C8烷基酰基。