[發明專利]噴霧劑以及噴霧組件

在審

• 申請號: 201710326518.8
• 申請日: 2017-05-10
• 公開（公告）號: CN107362140A
• 公開（公告）日: 2017-11-21
• 發明（設計）人: 丁丹;牟麗秋;趙步文;黃芳芳
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/12
• 分類號: A61K9/12;A61K31/167;A61K47/18;A61K47/12;A61P11/00;A61P11/06;A61P11/08;A61M11/02
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙)11201
• 代理人: 趙天月

技術領域

本發明涉及醫藥制劑領域，具體涉及噴霧劑以及噴霧組件。

背景技術

β₂-腎上腺受體激動劑具有很強的促進支氣管擴張作用，從而成為多年來治療哮喘的一線藥物。β₂-腎上腺素受體激動藥作用機制為通過刺激細胞腺苷環化酶，后者催化三磷酸腺苷轉化成3'-5'-環-磷酸腺苷，使支氣管平滑肌舒張，并抑制細胞(特別是肥大細胞)釋放炎癥介質。福莫特羅是由腎上腺素衍生的N—酰苯胺，是一個選擇性β₂-腎上腺素能受體激動劑。對于可逆性阻塞性呼吸疾病的患者來說，福莫特羅具有支氣管擴張的效果。而阿福特羅是福莫特羅的(R，R)對映異構體，是一種選擇性的長效β₂-腎上腺受體激動劑，其藥效為福莫特羅消旋體的2倍，為(S，S)對映異構體的1000倍。現有吸入制劑大致可分為三種類型：供吸入液體制劑(Nebulization)，含拋射劑氣溶膠(MDIs)，干粉吸入劑(DPIs)。Nebulization需要特定的霧化裝置使液體霧化，使用不方便，并且其霧化效率低，重現性差，霧化耗時長，使用過后儀器需要清洗，細菌污染風險大。MDIs需要使用氫氟烷烴(HFA)做拋射劑，會污染環境；由于MDIs噴出藥物的速度極快，患者難以在噴出藥物時有效的將藥物吸入肺部，這導致進入肺部的藥物僅為噴出量的10％至20％，并且每次吸入藥物量變異大；此外MDIs吸入設備使用不當會使氣溶膠內藥物顆粒在口腔和咽部大量沉積，也使進入肺部的藥物量大大減少。DPIs在噴出藥物后由吸入氣流將藥物與載體分離后進入肺部，吸入氣流還決定氣溶膠的粒度大小。由于患者之間呼吸氣流量及速度差異較大，導致DPIs給藥劑量個體差異大；并且進入肺部的藥物量也非常低。

CN 1187044C雖然公開了二種可儲存的含福莫特羅的活性物質濃縮液，但使用不方便，需稀釋后才可使用。CN 1638730A公開了一種福莫特羅超細制劑，該發明提供了一種通過加壓計量吸入器(pMDIs)給藥的氣溶膠制劑，包括活性成分福莫特羅、推進劑HFA和適量的助溶劑，其中所述活性成分完全溶解在推進劑-助溶劑體系中。但氣溶膠制劑含拋射劑HFA，可污染環境和刺激呼吸道。

CN 101342155A公開了一種(R，R)-福莫特羅吸入粉霧劑及其制備方法，該發明提供了一種由載體微粉和(R，R)-福莫特羅的載藥微粉組成的吸入粉霧劑。但吸入粉霧劑存在流動性較差，，且吸入氣流不一致導致個體差異大等問題。

發明內容

現有的福莫特羅制劑有氣霧劑、干粉和供吸入用溶液。但是氣霧劑存在以下缺陷：1)含有氫氟烷烴作為拋射劑，污染環境；2)生物利用度低。而干粉吸入劑的流動性較差，且患者之間呼吸氣流量及速度差異較大，導致DPIs給藥劑量個體差異大。目前上市的阿福特羅供吸入用溶液，為單次給藥，霧化效率低，易染菌，霧化耗時長，患者在使用時不方便。

本發明旨在至少在一定程度上解決相關技術中的技術問題之一。

根據本發明的一個方面，本發明提出了一種噴霧劑。根據本發明的實施例，所述噴霧的活性成分為福莫特羅或其異構體、或其水合物、或其鹽、或其異構體的鹽，根據本發明的一些實施例，其活性成分為阿福特羅或酒石酸阿福特羅，根據本發明的一些實施例，其活性成分為福莫特羅、富馬酸福莫特羅或者富馬酸福莫特羅二水合物，其中，所述噴霧劑中粒度分布為1.0μm-6.0μm的粒子比例占60％以上。本發明提供了一種新型噴霧劑，相比于現有技術，霧滴的粒度分布更均勻，范圍更窄，有效粒子的比例更高，便于患者吸收，霧化后的福莫特羅或阿福特羅絕大部分進入肺部，減少藥物在口腔和咽部沉積，提高藥物的利用度；同時，該噴霧劑中不使用拋射劑，環境友好，且減少了患者使用過程中的不適感和降低安全風險；進一步地，該噴霧劑可多次取用給藥，解決Nebulization只能單次給藥，霧化效率低，使用不方便，易染菌等問題，并可以改善MDIs、DPIs藥物進入肺部的量少，個體差異大的問題。

根據本發明的實施例，上述噴霧劑還可以進一步包括如下附加技術特征至少之一：

根據本發明的實施例，所述活性成分為阿福特羅。

根據本發明的實施例，所述活性成分為酒石酸阿福特羅。

根據本發明的實施例，所述噴霧劑中粒度分布為1.0μm-10.0μm的粒子占90％以上。從而霧化后的酒石酸阿福特羅絕大部分進入肺部，減少藥物在口腔和咽部沉積，進一步地提高藥物的利用度。

根據本發明的實施例，所述活性成分為富馬酸福莫特羅或富馬酸福莫特羅水合物。