[發(fā)明專利]糖肽類衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽、制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710323338.4
• 申請日: 2017-05-09
• 公開（公告）號: CN107619432B
• 公開（公告）日: 2023-03-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 邵昌;阮林高;魏維;戈梅;夏興;孟慶前;張蕓;饒敏
• 申請（專利權(quán)）人: 上海來益生物藥物研究開發(fā)中心有限責(zé)任公司;浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠
• 主分類號: C07K9/00
• 分類號: C07K9/00;C07K1/02;A61K38/14;A61P31/04
• 代理公司: 上海華工專利事務(wù)所(普通合伙) 31104
• 代理人: 繆利明

本發(fā)明公開了通式(I)所示的糖肽類衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽：其中，R₁為H、2?烷基胺?乙基、取代的芐基、取代的苯丙酰基或含碳?碳雙鍵的直鏈酰基，所述芐基或苯丙酰基上的苯環(huán)帶有鹵素、羥基、氨基、二甲胺基、三氟甲基，或帶有鹵素或者羥基或者三氟甲基取代的苯環(huán)；所述直鏈酰基含有1～6個(gè)碳?碳雙鍵；R₂為C1～C5直鏈胺基，所述C1～C5直鏈胺基的末端可帶有二甲胺基或取代苯基，所述取代苯基的苯環(huán)上帶有鹵素或者氰基或者硝基。本發(fā)明提供的化合物具有良好的抗菌活性，對糖肽類抗生素耐藥菌的抗菌性增強(qiáng)，對于新的抗菌藥物的開發(fā)具有重要的意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類糖肽類衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽、制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

糖肽類抗生素由于其能夠干擾細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的交聯(lián)，從而使細(xì)菌細(xì)胞發(fā)生溶解，因此是臨床治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA)感染的首選藥物。然而，大量的以糖肽類抗生素作為MRSA的經(jīng)驗(yàn)治療導(dǎo)致了細(xì)菌耐藥性的發(fā)展，例如MRSA對萬古霉素的敏感性有所下降，臨床上還出現(xiàn)了大量的耐萬古霉素腸球菌(VRE)。因此，糖肽類抗生素在治療萬古霉素耐藥菌株VRE的功效降低，臨床抗感染治療不斷面臨著新的挑戰(zhàn)，急需研究者們深入開發(fā)抗菌活性高，對耐藥菌抗菌活性強(qiáng)的糖肽類化合物。

現(xiàn)有技術(shù)中，中國發(fā)明專利CN200910053906.9報(bào)道了一個(gè)新型糖肽類化合物，結(jié)構(gòu)如本發(fā)明的化合物(II)所示，具有抗菌活性，其新穎性在于其肽骨架六位氨基酸糖基的四位羥基為直立鍵。然而，隨著細(xì)菌耐藥性的增強(qiáng)，化合物(II)的治療效果降低，因此研發(fā)一種具有優(yōu)異的抑菌療效，且對耐藥菌株具有良好的抑制效果的新型糖肽類抗生素就具有十分重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本申請的發(fā)明人以中國專利200910053906.9的專利申請文件記載的化合物為出發(fā)化合物，對其進(jìn)行化學(xué)改造，獲得了一系列改進(jìn)的糖肽類抗生素衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，經(jīng)測試，該糖肽類抗生素衍生物對于耐藥性菌株VRE具有良好的抑菌活性，能夠用于制備治療耐藥性細(xì)菌感染的藥物。

因此，本發(fā)明的第一個(gè)目的在于提供通式(I)所示的糖肽類衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽：

其中，R₁為H、2-烷基胺-乙基、取代的芐基、取代的苯丙酰基或含碳-碳雙鍵的直鏈酰基，所述芐基或苯丙酰基上的苯環(huán)帶有鹵素、羥基、氨基、二甲胺基、三氟甲基，或帶有鹵素或者羥基或者三氟甲基取代的苯環(huán)；所述直鏈酰基含有1～6個(gè)碳-碳雙鍵；R₂可為OH、C₁～C₅直鏈胺基，所述C₁～C₅直鏈胺基的末端可帶有二甲胺基或取代苯基，所述取代苯基的苯環(huán)上帶有鹵素或者氰基或者硝基。

其中，當(dāng)R₁為H時(shí)，R₂不為OH。

本發(fā)明中，所述通式(I)所示的糖肽類衍生物較佳的是：R₁為H、2-(正癸胺基)乙基、3-溴芐基、4-氟芐基、4-羥基芐基、4-氨基芐基、4-二甲胺基芐基、4-三氟甲基芐基、3’-溴聯(lián)苯甲基、4’-氯聯(lián)苯甲基、4’-羥基聯(lián)苯甲基、4’-三氟甲基聯(lián)苯甲基或二十二碳六烯酰基、4-氟苯丙酰基或4-三氟甲基苯丙酰基；R₂為N’，N’-二甲胺基丙胺基、4-氟芐胺基、4-氰基芐胺基或4-硝基苯乙胺基。

本發(fā)明中，所述的在藥學(xué)上可接受的鹽較佳的為堿金屬、堿土金屬的鹽或與酸形成的鹽。其中，所述的堿金屬較佳的為鈉或鉀；所述的堿土金屬較佳的為鈣或鎂；所述的酸較佳的為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等無機(jī)酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸或甲磺酸等有機(jī)酸，天冬氨酸或谷氨酸等酸性氨基酸。