[發明專利]糖肽類衍生物及其藥學可接受的鹽、制備方法和應用

有效

• 申請號: 201710323338.4
• 申請日: 2017-05-09
• 公開（公告）號: CN107619432B
• 公開（公告）日: 2023-03-17
• 發明（設計）人: 邵昌;阮林高;魏維;戈梅;夏興;孟慶前;張蕓;饒敏
• 申請（專利權）人: 上海來益生物藥物研究開發中心有限責任公司;浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠
• 主分類號: C07K9/00
• 分類號: C07K9/00;C07K1/02;A61K38/14;A61P31/04
• 代理公司: 上海華工專利事務所(普通合伙) 31104
• 代理人: 繆利明

1.通式(I)所示的糖肽類衍生物及其藥學可接受的鹽：

其中，R₁為2-（正癸胺基）乙基、4-氟苯丙酰基或4-三氟甲基苯丙酰基；R₂為C₁~C₅直鏈胺基，所述C₁~C₅直鏈胺基的末端帶有二甲胺基或取代苯基，所述取代苯基的苯環上帶有鹵素或者氰基或者硝基。

2.如權利要求1所述的糖肽類衍生物及其藥學可接受的鹽，其特征在于，R₂為N’,N’-二甲胺基丙胺基、4-氟芐胺基、4-氰基芐胺基或4-硝基苯乙胺基。

3.如權利要求1所述的糖肽類衍生物及其藥學可接受的鹽，其特征在于，所述的藥學上可接受的鹽為堿金屬、堿土金屬的鹽或與酸形成的鹽。

4.如權利要求3所述的糖肽類衍生物及其藥學可接受的鹽，其特征在于，所述的堿金屬為鈉或鉀；所述的堿土金屬為鈣或鎂；所述的酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、天冬氨酸或谷氨酸。

5.如權利要求1～4中任一項所述的糖肽類衍生物及其藥學可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述方法包括：

方法一：當R₁為2-（正癸胺基）乙基時，

步驟A：將通式(II)所示的化合物與醛及氰基硼氫化鈉反應，獲得通式(III)所示的化合物：

；

步驟B：將通式(III)所示的化合物與胺在溶劑和縮合劑的存在下反應，獲得通式(I)所示的化合物；

其中，R₂為N’,N’-二甲胺基丙胺基、4-氟芐胺基、4-氰基芐胺基或4-硝基苯乙胺基；

；

或方法二：當R₁為4-氟苯丙酰基或4-三氟甲基苯丙酰基時，

步驟A：將通式(II)所示的化合物與O-酰基-羥基琥珀酰亞胺活性酯及三乙胺反應，獲得通式(III)所示的化合物：

；

步驟B：將通式(III)所示的化合物與胺在溶劑和縮合劑的存在下反應，獲得通式(I)所示的化合物；

其中，R₂為N’,N’-二甲胺基丙胺基、4-氟芐胺基、4-氰基芐胺基或4-硝基苯乙胺基；

。

6.如權利要求5所述的糖肽類衍生物及其藥學可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述醛為N-Fmoc-2-（正癸胺基）-乙醛。

7.如權利要求5所述的糖肽類衍生物及其藥學可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述溶劑選自二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚中的一種或多種。

8.如權利要求7所述的糖肽類衍生物及其藥學可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述溶劑為二甲基亞砜。

9.如權利要求5所述的糖肽類衍生物及其藥學可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述縮合劑選自二環己基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N’-二異丙基碳二亞胺、N,N’-羰基二咪唑、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯或1H-苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷基六氟磷酸鹽。

10.如權利要求9所述的糖肽類衍生物及其藥學可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述縮合劑為1H-苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷基六氟磷酸鹽。

11.如權利要求5所述的糖肽類衍生物及其藥學可接受的鹽的制備方法，其特征在于，所述胺選自N’,N’-二甲胺基丙二胺、4-氰基芐胺、4-氟芐胺和4-硝基苯乙胺中的一種或幾種。