[發明專利]治療抑郁癥的方法和藥物組合物

在審

• 申請號: 201710322647.X
• 申請日: 2017-05-09
• 公開（公告）號: CN108853502A
• 公開（公告）日: 2018-11-23
• 發明（設計）人: 胡海嵐;楊艷;崔一卉
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K45/06;A61K31/4166;A61K31/485;A61P25/24
• 代理公司: 北京漢昊知識產權代理事務所(普通合伙) 11370
• 代理人: 羅朋

本發明為治療抑郁癥的方法和藥物組合物，提供了抑制外側韁核中簇狀放電的試劑在制備治療抑郁癥的藥物中的用途，其中所述抑制外側韁核中簇狀放電的試劑為N?甲基?D?天冬氨酸受體抑制劑和/或T型鈣離子通道抑制劑。本發明還提供了治療抑郁癥的藥物組合物，其中包含抑制外側韁核中簇狀放電的試劑。本發明還提供了篩選治療抑郁癥的潛在物質的方法，包括給抑郁癥動物模型施用待篩選的測試物的步驟，其中所述抑郁癥動物模型存在外側韁核神經元簇狀放電的異常發放。

技術領域

本發明涉及疾病治療和藥物領域。具體的，本發明涉及抑郁癥的治療和用于治療抑郁癥的藥物組合物和其制備方法。

背景技術

抑郁癥在人群中具有很高的發生比例。抑郁癥患者如果不進行合適的治療，在情緒和身體上都會受到重大影響。根據美國國家精神健康研究所(US National Instituteof Mental Health,NIMH)的定義和描述，抑郁癥包括以下癥狀：“持續性悲傷、焦慮或空虛”的情緒；絕望感、悲觀感；罪惡感、無價值感、無助感；失去對享受過的愛好和活動的興趣和快樂；精力減少、疲勞；難于集中精神、記憶困難、難于做決定；多動、易怒等。

外側韁核(lateral habenula，LHb)是韁核的組成部分，位于上丘腦。外側韁核是邊緣前腦和中腦間傳遞信息的主要組織。近年來，發現外側韁核與多巴胺能和5-羥色胺能的神經纖維聯接和調控，使得外側韁核參與了多種生理活動，影響機體功能，與藥物成癮、獎賞-厭惡、疼痛、睡眠等精神狀態和病癥相關。

已經發現外側韁核與抑郁癥的發生具有關聯。研究表明，在抑郁大鼠中，外側韁核至VTA投射神經元的微小興奮性突觸后電流mEPSC的頻率相對于正常大鼠顯著增高，這提示在韁核中，這種抑郁相關的過度興奮狀態有可能是由突觸可塑性機制所介導的(Li,B.etal.Nature 470, 535–539，2011)。在正常情況下，外側韁核對VTA與DRN有低水平的抑制作用。在抑郁癥中，精神壓力導致βCaMKII表達量顯著上升，導致外側韁核神經元的GluR1上膜，神經元興奮性和突觸傳遞效率均顯著增強。外側韁核的高度興奮增強對VTA與DRN抑制，導致快感缺失和行為上的絕望表現(Li et al.,Science 341,1016–1020，2013)。.

本領域已經具有一些常用的抗抑郁藥物，但這些藥物通常在比較長的一段時間后才能見效。而且導致抑郁癥的病理機制還未完全被認識。本領域還需要新的，或是起效更快速、使用劑量更安全的治療抑郁癥的方法和藥物。

發明內容

本發明首次和意外發現外側韁核的神經元的簇狀放電(burst)在抑郁癥的產生中具有重要作用，并發現了影響外側韁核的簇狀放電的關鍵因素，由此提供了通過抑制外側韁核的簇狀放電來治療(抑制)抑郁癥的方法和藥物，特別是快速治療(抑制)抑郁癥的方法和藥物。

具體的，本發明提供了通過抑制外側韁核的簇狀放電來治療抑郁癥的方法。本發明提供了抑制外側韁核中簇狀放電的試劑用于治療抑郁癥的藥物的用途，特別是施用在外側韁核的用于治療抑郁癥的藥物。本發明還提供了治療抑郁癥的藥物組合物，特別是施用在外側韁核的用于治療抑郁癥的藥物組合物，其含有抑制外側韁核中簇狀放電的試劑。

術語“簇狀發放”，或“簇狀放電”，是指神經元在放電過程中同時產生兩個或兩個以上鋒電位的放電模式。

抑制簇狀放電是指抑制簇狀放電的發放程度，包括減少簇狀放電的頻率或簇狀放電過程中簇內峰電位的個數，降低簇狀放電的強度，甚至是消除簇狀放電的發生。

術語“單個發放”，或“單個放電”，是神經元在放電過程中每次發放一個鋒電位的放電模式。

抑制簇狀放電的試劑包括能夠在對簇狀放電起抑制作用的化合物、復合物或混合物，以及在抑制簇狀放電的方法(含外科手術方法)中使用的制劑等。所述試劑包括小分子化合物或復合物，或是蛋白、核酸等大分子活性成分，例如與簇狀放電生理途徑上的蛋白結合的拮抗劑如抗體，或是影響這些蛋白的表達水平的核酸等。