[發明專利]一種洛度沙胺氨丁三醇中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201710322540.5
• 申請日: 2017-05-09
• 公開（公告）號: CN108863846B
• 公開（公告）日: 2020-11-06
• 發明（設計）人: 劉念;吳波;謝樹偉;陳蔚江
• 申請（專利權）人: 武漢先路醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C255/60
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務所 42001
• 代理人: 余曉雪

本發明屬于醫藥化工技術領域，具體公開了一種洛度沙胺氨丁三醇中間體洛度沙胺的制備方法，（1）將3,5?二氨基?4?氯苯腈溶于有機溶劑中，形成溶液A；（2）將草酰氯溶于有機溶劑中，形成溶液B；（3）緩慢地將A溶液滴入B溶液中，滴加過程控制反應液溫度在?20℃～0℃，反應完畢后，將一定量的冰水緩慢滴加到反應液中，滴加完畢后繼續攪拌0.5?1h后抽濾，將所得濾餅烘干，即可得到洛度沙胺。本發明的反應步驟少，更有利于操作，收率得到了很大提升，收率可達到90%以上，同時產物洛度沙胺的相關雜質少，產品純度高，HPLC純度可達到99.5%以上，對洛度沙胺氨丁三醇藥物的合成有重大意義。

技術領域

本發明涉及醫藥中間體的合成技術領域，具體涉及一種洛度沙胺氨丁三醇中間體洛度沙胺的制備方法。

背景技術

洛度沙胺氨丁三醇是新一代抗過敏藥。它可以在穩定肥大細胞膜的同時阻止嗜酸性細胞的趨化作用，故有雙重抗過敏作用，其對肥大細胞膜的穩定作用是色甘酸鈉的2500倍，所以對春季卡他性結膜炎、季節性結膜炎、特異性結膜炎以及其他一些眼部過敏性疾病(如化學物品、粉塵及隱形眼鏡引起的過敏反應)具有相當好的療效。國內外大量臨床研究表明，洛度沙胺氨丁三醇對過敏性結膜炎的療效優于20％色甘酸鈉滴眼液，并具良好的安全性，一般無不良反應。洛度沙胺是制備洛度沙胺氨丁三醇的關鍵中間體，其結構如下：

美國專利US3993679報道了洛度沙胺的合成工藝，其反應過程如下所示：

期刊文獻Journal of Medicinal Chemistry,1978,Vol.21,No.9報道了洛度沙胺的合成工藝，其反應過程如下所示：

國內期刊沈陽藥科大學學報21卷第3期185頁報道了洛度沙胺的合成工藝如下：

上述文獻報道所記載的洛度沙胺的合成方法均為以3,5-二氨基-4-氯苯腈作為原料，和草酰氯單乙酯發生酰化反應，得到的洛度沙胺二乙酯在堿性環境下水解，然后酸化得到目標化合物洛度沙胺。

上述工藝中第二步需要在堿性環境下水解，導致取代基-CN發生化學變化，產生取代基為-CONH₂和-COOH的雜質，產物純度低。另在堿性環境下水解后的產物為洛度沙胺的鈉鹽形式，在后續酸化的過程中會有部分鈉鹽被包裹無法除去，導致酸化不完全，最終會殘留到終產物洛度沙胺，從而也會對原料藥洛度沙胺氨丁三醇的熾灼殘渣造成影響。該工藝操作復雜，對工藝要求較高，制備的洛度沙胺純度較低，熾灼殘渣較大，難以滿足洛度沙胺氨丁三醇原料藥生產要求。

發明內容

本發明的目的是針對上述工藝的不足，提供一種洛度沙胺的制備方法，該方法步驟簡短，操作簡便、純度高、收率高，適合于工業化生產。

本發明的目的可通過以下技術方案達到：

一種洛度沙胺氨丁三醇中間體的制備方法，3,5-二氨基-4-氯苯腈與草酰氯反應，用水淬滅后得到目標產物洛度沙胺：

具體制備步驟如下：

(1)將3,5-二氨基-4-氯苯腈溶于有機溶劑中，形成溶液A；

(2)將草酰氯溶于有機溶劑中，形成溶液B；

(3)緩慢地將溶液A滴入溶液B中，滴加過程控制反應液溫度在-20℃～0℃，反應完畢后，將一定量的冰水緩慢滴加到反應液中，滴加完畢后繼續攪拌0.5-1h后抽濾，取所得的濾餅烘干，即得到洛度沙胺。

進一步的，草酰氯和3,5-二氨基-4-氯苯腈的摩爾比為2:1～3:1；