[發明專利]雜環并苯丙酸衍生物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201710320425.4
• 申請日: 2017-05-09
• 公開（公告）號: CN107266413A
• 公開（公告）日: 2017-10-20
• 發明（設計）人: 許斌;陳成
• 申請（專利權）人: 上海大學
• 主分類號: C07D327/06
• 分類號: C07D327/06;C07D307/79;C07D311/04;A61P3/10;A61P3/04;A61P3/00;A61P7/02;A61P9/10
• 代理公司: 上海上大專利事務所(普通合伙)31205
• 代理人: 顧勇華

技術領域

本發明涉及一類雜環并苯丙酸衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

糖尿病是當人體不能產生足夠的胰島素或是不能有效的利用胰島素引起的慢性代謝性疾病。糖尿病患者長期存在的高血糖將導致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經的慢性損害等功能障礙。根據國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federation)公布的最新統計數據，2015年，全球已有4.15億成年糖尿病患者(20-79歲)，預計2040年將增加至6.42億。其中，中國已有糖尿病患者1.09億，居全球之首，預計2040年將增加至1.50億。糖尿病在中國和其他發展中國家的快速增長，已給這些國家的社會和經濟發展帶來非常沉重的負擔。全球用于治療糖尿病和預防并發癥的費用估計達到7950億到1404億。因此，國內外防止和治療糖尿病的形勢都非常嚴峻。

近幾年，隨著GLP-1受體激動劑以及抑制GLP-1水解的DPP4抑制劑的陸續上市，抗II型糖尿病藥物研發的熱點集中在能夠誘導葡萄糖依賴的胰島素分泌的靶點上。即僅在血糖濃度過高時，藥物才會促進胰島素分泌；在血糖濃度正常時，即使給藥胰島素的分泌量也不會增加。這樣就大大降低了產生低血糖的風險，為開發更安全的抗II型糖尿病藥物提供了理論基礎。

與GLP-1受體類似，GPR40受體也是血糖依賴型促胰島素分泌靶點。GPR40，又稱游離脂肪酸1(FFA1)受體，屬于G-蛋白偶聯受體(GPCR)家族，具有典型的七次跨膜結構，其主要分布在胰島β細胞腸內分泌細胞I、K和L細胞。由于GPR40作為抗II型糖尿病潛在靶點具有諸多優勢，GPR40已成為當今抗II型糖尿病研究的熱點靶標，吸引了全球大量制藥公司和科研機構的關注和研發熱潮。

目前，已進入臨床試驗的GPR40激動劑的進展并不理想。比如，臨床試驗進展最快的TAK-875，由于在臨床Ⅲ期發現具有肝毒性，終止了臨床試驗。最新的報道認為TAK-875造成的肝毒性可能與膽汁淤積有關。較早進行臨床試驗的AMG 837在一期臨床實驗結束后就不再有后續報道，這可能由于其安全性仍然存在問題。其中一個主要的潛在問題是AMG 837的脂溶性過高、極性表面小，可能會透過血腦屏障，引起中樞副作用。因此，發現和改造GPR40激動劑，提高其成藥性，對于科學研究和臨床應用都具有非常重要的價值。

目前公開了一系列的GPR40激動劑的專利申請，其中包括WO2011069958、US2011053974、WO2016019863、WO2010085525、US2012004166、US20150148347、WO2015020184、WO2014073904和WO2015088868等。

盡管目前已經公布了一系列的GPR40激動劑方面的專利申請，但仍需開發新的具有更好藥效的化合物。

發明內容

本發明的目的之一在于提供一種雜環并苯丙酸衍生物。

本發明的目的之二在于提供該衍生物的制備方法。

本發明的目的之三在于提供該衍生物的應用。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種雜環并苯丙酸類衍生物，其特征在于該衍生物為具有下面通式(I)所示的雜環并苯丙酸類衍生物及其鹽：

其中：R₁獨立地選自氫、三氟甲基、未取代的或被1-2個取代基取代的下列基團：苯環、吡啶環、吡唑環、嘧啶環或異惡唑環；

R₂獨立地選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或丙炔基；

R₃獨立地選自甲基或鹵素；

或者R₂與R₃相連接，組成環丙烷、環丁烷、氧雜環丁烷或氮雜環丁烷；

X獨立地選自氮、亞甲基或次甲基；

Y獨立地選自氧、硫、亞砜、亞甲基或不存在。

上述的雜環并苯丙酸類衍生物，其特征在于所述的取代基R₁為三氟甲基或其中R₄和R₅為苯環上取代基，各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、硝基、氨基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基。

上述的雜環并苯丙酸類衍生物，其特征在于所述的取代基R₄和R₅為氫、鹵素、氰基、甲基或甲氧基。