[發(fā)明專(zhuān)利]雜環(huán)并苯丙酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710320425.4
• 申請(qǐng)日: 2017-05-09
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107266413A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-10-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許斌;陳成
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 上海大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D327/06
• 分類(lèi)號(hào): C07D327/06;C07D307/79;C07D311/04;A61P3/10;A61P3/04;A61P3/00;A61P7/02;A61P9/10
• 代理公司: 上海上大專(zhuān)利事務(wù)所(普通合伙)31205
• 代理人: 顧勇華

1.一種雜環(huán)并苯丙酸類(lèi)衍生物，其特征在于該衍生物為具有下面通式(I)所示的雜環(huán)并苯丙酸類(lèi)衍生物及其鹽：

其中：R₁獨(dú)立地選自氫、三氟甲基、未取代的或被1-2個(gè)取代基取代的下列基團(tuán)：苯環(huán)、吡啶環(huán)、吡唑環(huán)、嘧啶環(huán)或異惡唑環(huán)；

R₂獨(dú)立地選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或丙炔基；

R₃獨(dú)立地選自甲基或鹵素；

或者R₂與R₃相連接，組成環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷或氮雜環(huán)丁烷；

X獨(dú)立地選自氮、亞甲基或次甲基；

Y獨(dú)立地選自氧、硫、亞砜、亞甲基或不存在。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雜環(huán)并苯丙酸類(lèi)衍生物，其特征在于所述的取代基R₁為三氟甲基或其中R₄和R₅為苯環(huán)上取代基，各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、硝基、氨基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的雜環(huán)并苯丙酸類(lèi)衍生物，其特征在于所述的取代基R₄和R₅為氫、鹵素、氰基、甲基或甲氧基。

4.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的雜環(huán)并苯丙酸類(lèi)類(lèi)衍生物的方法，其特征在于該方法的具體步驟為：

a.結(jié)構(gòu)式為的母核的制備：

a-1.將3位取代苯乙酮II-A1與液溴在室溫下，發(fā)生α位溴代，得到化合物II-A2，其結(jié)構(gòu)式為：所述3位取代苯乙酮的結(jié)構(gòu)式為：

a-2.將步驟a-1所得II-A2和鄰羥基苯硫酚中的巰基，發(fā)生SN₂反應(yīng)，得到化合物II-A3，其結(jié)構(gòu)式為：

a-3.將步驟a-2所得化合物II-A3在甲醇溶液中，被硼氫化鈉還原成化合物II-A4，其結(jié)構(gòu)式為：

a-4.將步驟a-3所得化合物II-A4在酸樹(shù)脂Amberlyst 15催化下，發(fā)生分子內(nèi)脫水關(guān)環(huán)，得到化合物II-A5，其結(jié)構(gòu)式為：

a-5.將步驟a-4所得化合物II-A5與NBS(N-溴代丁二酰亞胺)反應(yīng)，選擇性的在酚

b.結(jié)構(gòu)式為的母核的制備：

b-1.化合物II-B1(5-溴苯并呋喃)與叔丁基鋰發(fā)生鹵鋰交換，再與N,N-二甲基甲酰胺反應(yīng)，得到II-B2(苯并呋喃-5-甲醛)，其結(jié)構(gòu)式為：所述的化合物II-B1的結(jié)構(gòu)式為：

b-2.將步驟b-1所得化合物II-B2與原甲酸三乙酯反應(yīng)，形成縮醛5-(二乙氧基甲基)苯并呋喃I(xiàn)I-B3，其結(jié)構(gòu)式為：

b-3.將步驟b-2所得化合物II-B3在正丁基鋰作用下，形成鋰鹽，再與硼酸乙酯反應(yīng)，得到(5-甲酰基苯并呋喃-2-基)硼酸II-B4，其結(jié)構(gòu)式為

b-4.將步驟b-3所得化合物II-B4與鹵代苯，在四(三苯基膦)鈀催化下，發(fā)生Suzuki反應(yīng)，得到2-(3-取代)苯并呋喃-5-甲醛II-B5，其結(jié)構(gòu)式為：

c.結(jié)構(gòu)式為的母核的制備：

c-1.將化合物鄰羥基苯甲醛II-C1與芐溴發(fā)生SN2反應(yīng)，得到2-(芐氧基)苯(甲)醛II-C2，其結(jié)構(gòu)式為：

c-2.將步驟c-1所得化合物II-C2與(甲氧基甲基)三苯基氯化，在二異丙基胺基鋰作用下，發(fā)生Witting反應(yīng)得到(E)-1-(芐氧基)-2-(2-甲氧基乙烯基)苯II-C3，其結(jié)構(gòu)式為：

c-3.將步驟c-2所得化合物II-C3在鹽酸四氫呋喃溶液中，回流得到化合物2-(2-(芐氧基)苯基)乙醛II-C4，其結(jié)構(gòu)式為：

c-4.將步驟c-3所得化合物II-C4與苯基溴化鎂，發(fā)生加成反應(yīng)，得到2-(2-(芐氧基)苯基)-1-(3-取代苯基)乙烷-1-醇II-C5，其結(jié)構(gòu)式為：

c-5.將步驟c-4所得化合物II-C5在Pd/C、H₂作用下，脫去芐基保護(hù)基，得到2-(2-(3-取代苯基)-2-羥基乙基)苯酚II-C6，其結(jié)構(gòu)式為：

c-6.將步驟c-5所得化合物II-C6，在酸樹(shù)脂Amberlyst 15催化下，脫水關(guān)環(huán)得到2-(3-取代苯基)-2,3-二氫苯并呋喃I(xiàn)I-C7，其結(jié)構(gòu)式為：

c-7.將步驟c-6所得化合物II-C7與N-溴代丁二酰亞胺反應(yīng)，選擇性地在酚羥基的對(duì)位上溴，得到化合物5-溴-2-(3-取代苯基)-2,3-二氫苯并呋喃I(xiàn)I-C8，其結(jié)構(gòu)式為：

d.結(jié)構(gòu)式為的化合物V的合成：

d-1-1.將步驟a、b或c所得化合物，在四三苯基磷鈀催化下，與氰化鋅發(fā)生反應(yīng)，得到雜環(huán)并苯腈III，其結(jié)構(gòu)式為：

d-1-2.將步驟d-1-1所得化合物III在無(wú)水四氫呋喃溶液中，被二異丁基氫化鋁還原，水解得到化合物雜環(huán)并苯甲醛IV，其結(jié)構(gòu)式為：

或者，

d-2-1.將將步驟a、b或c所得化合物與丁基鋰發(fā)生鹵鋰交換，再與N,N-二甲基甲酰胺反應(yīng)，也可得到化合物IV；

d-3.將化合物IV在N,N-二甲基甲酰胺中，與乙氧甲酰基亞甲基三苯基膦發(fā)生Witting反應(yīng)，得到化合物雜環(huán)并苯丙烯酸酯V，其結(jié)構(gòu)式為：

或者

d-4.將步驟a、b或c所得化合物與丙烯酸甲酯，在醋酸鈀的催化下反應(yīng)，直接得到化合物V；

e.母核的衍生化采用下述方法之一：

e-1.三甲基碘化亞砜與氫化鈉，在無(wú)水二甲基亞砜中反應(yīng)，加入化合物V，可以得到化合物雜環(huán)并2-苯基環(huán)丙烷-1-羧酸酯VI，其結(jié)構(gòu)式為：

e-2.將化合物V與硼氫化鈉，在六水和氯化鈷的催化下，反應(yīng)得到化合物雜環(huán)并苯丙酸酯VII，其結(jié)構(gòu)式為：

e-3.干燥的乙酸乙酯與二異丙基氨基鋰反應(yīng)，加入化合物IV，可以得到化合物3-羥基-3-雜環(huán)并苯基丙酸酯VIII，其結(jié)構(gòu)式為：再將化合物VIII與碘乙烷，在氧化銀的作用下，得到化合物3-乙氧基-3-雜環(huán)并苯基丙酸酯IX，其結(jié)構(gòu)式為：

e-4.將化合物IV與米氏酸，在4-二甲氨基吡啶催化下，發(fā)生脫水反應(yīng)，得到化合物5-雜環(huán)并苯亞甲基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮X，其結(jié)構(gòu)式為：再將化合物X在無(wú)水四氫呋喃中，與丙炔基溴化鎂發(fā)生加成反應(yīng)，得到化合物2,2-二甲基-5-(1-雜環(huán)并苯基丁-2-炔-1-基)-1,3-二噁烷-4,6-二酮XI，其結(jié)構(gòu)式為：將化合物XI在DMF和水中加熱至90℃，得到化合物3-雜環(huán)并苯基己-4-炔酸XII，其結(jié)構(gòu)式為：

f.將上述化合物VI、化合物VII、化合物IX、化合物X或化合物XII在四氫呋喃、甲醇和水的混合溶液中，加入一水合氫氧化鋰，發(fā)生水解反應(yīng)，得到雜環(huán)并苯丙酸類(lèi)衍生物。